췌장 스토마이트 세포

Pancreatic stellate cell
췌장 스토마이트 세포
세부 사항
위치췌장
식별자
메슈D058954
미세조영술의 해부학적 용어

췌장 스토마이트 세포(Poscs)는 췌장의 외분비 부위에 위치한 근피브로블라스 같은 세포로 분류된다.[1]PaSC는 파라크린과 자분비 자극에 의해 매개되며 간극성 스텔라이트 세포와 유사성을 공유한다.[1]췌장 강직 세포 활성화와 매트릭스 분자의 발현이 췌장 섬유화를 유도하는 복잡한 과정을 구성한다.[2]섬유 결합조직의 합성, 증착, 성숙 및 리모델링은 보호될 수 있지만, 그것이 지속적인 췌장 기능을 방해할 때는 보호될 수 있다.[2]

구조

PASCs는 췌장의 경막 공간 내에 위치하며, 아치누스 밑부분을 둘러싸고 있는 긴 세포질 과정을 돌출시킨다.[1]PASCs는 글랜드 스텔라테 세포의 총 세포 질량의 4%를 구성하고 그들의 별 모양에서 이름을 따온 것이며 신장이나 폐와 같은 다른 장기에 위치한다.[1]이 세포들은 췌장의 경락과 경락부에 위치하며 세포질 내에 비타민 A 지질 방울을 함유하고 있다.[1]PaSC는 대기 상태에서 활성 상태로 전환하여 질병 병원생식에 관여하는데, 이를 "myofibroblastic" 상태라고도 한다.[1]

PaSCs는 중간 필라멘트 단백질인 데스민과 활섬유산성 단백질을 표현한다.[1]다양한 범위의 중간 필라멘트 단백질의 발현은 PaSC가 수축 능력을 보유할 수 있게 한다.[1]세포 확장은 세포가 자신의 환경을 감지할 수 있게 해준다.[1]췌장에 염증이나 부상에 이어 세포처럼 대기 Poscs가 근피브로블라스트에 활성화되어 α-매끄러운 근육 액틴을 발현한다.[1]핵확대 및 소포체 망의 증가와 같은 몇 가지 형태학적 변화가 일어난다.[1]활성화된 Poscs는 그 후 타입 I 콜라겐, 케모카인, 사이토카인과 같은 세포외 매트릭스 성분으로 증가, 이동, 분비된다.[1]


함수

대기 Posc는 MMP-2, MMP-9, MMP-13과 같은 금속단백제와 그 억제제를 생산하여 세포외 매트릭스(ECM)의 이전을 돕는다.[4]ECM 교체를 조절한 결과, PaSC는 정상 조직의 모델링 유지관리에 관여한다.[4]그러나 PaSCs에 의해 분비되는 MMP-2는 췌장암 발병에 기여한다.[5]

섬유증은 만성 췌장염과 췌장암과 관련된 탈모세포성 반응의 두드러진 특징이다.[6]섬유화의 병원체 발생이 아직 밝혀지지 않은 반면, 스텔라이트 세포의 활성화는 췌장 섬유화의 원인이 된다.[7]많은 수용성 인자는 PaSC 활성화, 특히 IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-B1, 활성 1을 조절한다.[5]이러한 활성화 요인의 잠재적 원천에는 혈소판, 대식세포, 췌장 아세나 세포, 염증이 생긴 췌장 내 내피세포가 포함된다.[5]PaSC는 개별적으로 TGF-β1, 액티비틴 A, IL-1과 같은 사이토카인을 합성할 수도 있다.[5]이러한 요인의 생산은 PaSC 활성화를 영구화하는 자분비 루프의 존재를 나타내며 섬유화의 개발을 촉진한다.[5]

MAPK와 같은 단백질 키나제는 성장 요인인 Angiotensin II와 에탄올에 의해 시작된 신호를 활성화시키는 주요 매개물이다.[1]PaSC 활성화를 규제하는 다른 신호 전달 경로로는 PI3K, RHO 키나제 및 TGF-β/SMAD 관련 경로가 있다.[1]활성화 후 PaSC는 조직 손상 부위로 이동하며, 수리를 용이하게 하거나 섬유증을 촉진하여 ECM을 조절하는 제품을 유도한다.[1]PaSCs의 이주는 췌장 개발, 패터닝, 분화에 관여하는 펩타이드인 인도 고슴도치(IHH)에 의해 변조된다.[8]스텔라테 세포는 고슴도치 수용체계의 중요한 특징인 평활화(Smo)와 패칭-1(Ptch1) 단백질을 표현한다.[9]인도 고슴도치 결합은 전사인자 Gli-1의 전사를 핵으로 재배치하여 PaSCs의 화학적 이동을 유도한다.[9]

활성화에 따라 PaSC는 두 가지 운명이 있다.[6]지속적인 염증과 부상이 있을 경우 PaSC 활성화가 지속되어 췌장 섬유증이 성장한다.[6]P2 수용체의 활성화는 세포내 칼슘 신호 전달을 유도하여 활성화된 스텔레이트 세포의 섬유질 기능을 매개한다.[10]그러나 염증과 부상이 경미할 경우 PaSCs는 사멸의 운명을 거치고 정지 상태가 되어 섬유증의 발달을 막는다.[6]


PaSC는 또한 에탄올 유도성 ADH 활동을 나타낸다.[7]췌장이 산화 경로를 통해 에탄올을 아세트알데히드에 대사하기 때문에 에탄올 소비 중에 췌장 스테레이트 세포가 에탄올과 아세트알데히드에 노출될 가능성이 높다.[7]PaSC는 에탄올과 그 대사물인 아세트알데히드 또는 산화제 응력에 노출될 때 활성화된다.[7]임상적으로 관련된 농도의 에탄올은 PaSC에서 α-SMA 발현과 콜라겐 생성을 유발하지만 세포 증식에 미치는 영향은 미미하다.[7]

에탄올에 노출된 스테레이트 세포에서 α-SMA 발현이 증가하면 세포가 근피브로블라스트 표현형으로 활성화되고 변형될 수 있음을 시사한다.[7]ADH 억제제 4MP가 있는 상태에서 PaSC를 에탄올과 배양하는 것은 에탄올에 의해 유도된 콜라겐 합성의 증가를 억제했다.[7]ADH를 통해 에탄올을 아세트알데히드로 변환하는 것은 췌장 스테레이트 세포의 에탄올 유도 활성화에 있어 중요한 단계다.[7]

임상적 유의성

췌장염

췌장염은 일반적으로 급성 및 만성 두 가지 형태로 분류된다.[11]급성 췌장염에서는 장기의 네크로인플레이션이 발생하는 반면 만성 췌장염은 내분비 및 외분비 기능의 점진적 상실로 구별된다.[11]췌장 손상이 발생한 후, 간성 외데마, 폐렴 세포 괴사, PaSC의 활성화 및 확산과 같은 병리학적 사건이 발생한다.[1]PaSC 활성화에 앞서 염증과 피부 괴사가 발생한다.[1]활성 PASC는 사이토카인, 성장인자, 활성산소 종을 포함하는 주요 괴사와 염증 부위에 위치한다.[1]염증 과정은 스텔라이트 세포의 활성화에 기여하는 데 필수적이다.[1]그러므로, 자분비와 파라크린 중재자 모두 췌장 스텔라테이트 세포 활성화에 관여한다.[1]

만성 췌장염 환자에서 췌장 조직 부분의 섬유성 부위에 많은 양의 α-SMA 추출 세포가 존재한다.[1]섬유성 영역의 α-SMA-expressing cells는 MRNA 인코딩 pro-콜라겐 α1I를 생성하며, 이는 활성화된 PaSC가 췌장 섬유화에서 콜라겐의 주요 원천임을 나타낸다.[1]활성화된 PaSC와 기타 myo-fibroblast 세포는 손상 부위에 임시 매트릭스를 형성하는 데 기여하며, 이로 인해 세포 증식, 이동 및 새로운 실질 세포의 조립이 가능하다.[1]대부분의 경우 활성 PaSC는 유해제 종료 후 후퇴하지만, 췌장 손상이 반복되면 PaSC가 확산되어 결국 섬유화 될 수 있다.[1]

인간의 경우 췌장에 대한 지속적인 부상은 만성 알코올 사용, 췌장 도관 장애, 유전적 질환과 관련이 있다.[1]만성 손상은 활성 PaSC 표현형의 지속적인 활성화로 이어진다.[1]PaSCs에 의한 MMP의 생산량 감소도 섬유성 표현형의 원인이 된다.[1]췌장염의 경우 다른 요인도 PaSCs의 지속적인 활성화 상태를 유도할 수 있다.[1]예를 들어 PaSCs는 트립신(trypsin)에 의해 분해되어 활성화가 되는 프로테아제 활성화 수용체-2(PAR-2)를 표현한다.[1]활성 PAR-2는 PaSC 성장과 콜라겐 합성을 촉진한다.[1]

암

췌장 아데노카르시노마스는 종양 데스모플라즈아에 의해 인식되며, 신엽을 둘러싸고 있는 결합조직의 증가로 구별된다.[1]인간 췌장암의 종양 데스모플라스틱증에 활성화된 PASC는 α-SMA를 표현하고 MRNA 인코딩 프로콜라겐 α1I와 공동 국소화한다.[1]이러한 요인들은 데스모플레시아를 구성하는 ECM 단백질의 중요한 기여자들이다.[1]췌장선두종 세포와 PaSCs 사이에는 공생 관계가 존재하며, 이는 종양의 성장률을 전반적으로 증가시키는 결과를 초래한다.[1]예를 들어, 인간 췌장 종양 세포 라인에서 나온 배양 상등물은 PaSC 증식과 ECM 단백질의 생산을 유도한다.[1]

췌장 종양 세포는 PDGF 분비를 통해 PaSC의 증식을 자극하고, TGF-β1과 FGF-2를 분비하여 ECM 단백질의 PaSC 생성을 유도한다.[1]췌장 종양 세포와 PaSCs는 동물 연구에서 공생관계로 작용하지만 인간의 췌장 종양 데이터는 제한적이다.[1]결합조직 성장인자는 섬유성 질환의 병원체 발생에 관여하며 TGF-β에 의한 규제를 통해 PaSC에서 주로 발견된다.[1]

췌장암 세포는 또한 증식, ECM 생산, PaSC에서의 TIMP1 생산을 촉진한다.[5]이러한 인자의 생산은 섬유질 성장 인자 2, TGF-β1, PDGF에 의해 규제된다.[5]PaSCs는 사이토카인 매개 메커니즘 외에도 모세포 단백질 생산을 통해 종양을 지지하는 미세 환경을 생성한다.[5]갈락틴-1, 테나신-C와 같은 모세포 단백질의 상향 조절은 췌장암과 만성 췌장염의 스트롬 조직에 존재한다.[5]모세포 단백질은 PaSC에서 사이토카인, ECM, 혈관신생반응의 증식, 이주, 생산을 유도하고, 이는 결국 암세포 증식을 유도한다.[5]따라서 모세포 단백질은 암세포 활동을 자극함으로써 췌장암의 발병에 직접적인 기여를 할 수 있다.[5]또한 모세포 단백질은 지속적인 섬유소성 스틸레이트 세포 활동을 통해 종양을 지지하는 미세 환경을 촉진한다.[5]

종양의 저산소 환경은 췌장암 진행에 영향을 미친다.[12]산소 결핍 환경은 암세포뿐만 아니라 주변 췌장염 세포에도 함께 존재한다.[12]저산소증에 대한 세포 반응은 전사인자 HIF-1에 의해 매개되는데, 이는 α와 β 서브유닛으로 구성된 이단백질이다.[12]저산소증은 또한 HIF-1α의 핵 발현을 자극하고 PaSCs에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 생성을 촉진한다.[12]HIF-α의 유도는 PaSCs가 췌장 내에서 산소 감지 세포의 역할을 한다는 것을 나타낸다.[12]따라서 췌장 섬유증의 발달에 관여하는 PaSC, 내피세포 및 기타 세포는 저산소 마이크로 환경과의 조정에서 기능한다.[12]

진행 중인 연구

만성 췌장염과 췌장암의 치료는 그 활성화와 증식에 관련된 주요 메커니즘을 목표로 한다.[1]예를 들어, 수용체 PDGF, TGF-β 및 Angiotensin II의 억제와 더불어 이러한 수용체 다운스트림 세포내 신호 전달 경로의 억제도 치료상 유익할 가능성이 있다.[1]시험관내 실험에서는 PaSC가 특히 ERK1/2, p38 키나제 및 JNK의 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 경로의 활성화 및 확산 과정에 영향을 미친다는 것을 보여준다.[1]대부분의 MAPK 경로의 억제는 PaSC의 활성화와 확산의 감소로 이어진다.[1]

PaSC를 대상으로 하는 안티파이브로시스 치료 전략에는 대기 PaSC의 활성화를 억제하는 것이 포함된다.[5]안지오텐신 수용체 차단제, 세린 프로테아제 억제제, 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 산화효소 등의 작용제는 PaSC의 활성화와 기능을 억제한다.[5]만성 췌장염 환자 치료에 사용되는 경구 단백질 분해효소 억제제인 카모스타트는 증식을 억제하고 시험관내 PASCs에서 MCP-1 생산을 억제했다.[5]그러나 췌장암 치료제의 성공과 효과는 여전히 불투명하다.[5]

Rat PaSCs express COX-2 when stimulated with TGF beta 1 (TGF-β1) and other cytokines.[1] pharmacological inhibition of COX-2 and inhibition of TGF-β1 signalling pathway decreases the expression of COX-2, α-SMA and collagen I, indicating that COX-2 may be a therapeutic target for pancreatic cancer and chronic pancreatitis.[1]PaSC 변환을 활성 상태에서 대기 전류 상태로 유도하고 PaSC 사멸을 유도하기 위한 전략도 췌장암과 만성 췌장염을 치료하는 데 사용할 수 있다.[1]예를 들어 비타민 A를 투여하면 배양 활성 쥐 PaSCs가 대기 상태로 분화되도록 유도하여 췌장암과 췌장염의 진행을 막는다.[1]

역사

간강경화 세포의 발견은 1876년 카를 빌헬름 폰 쿠퍼(Karl Wilhelm von Kupffer)가 '강경화 세포'라고 불렀지만, 원래의 발견은 두 개 이상의 연구 그룹에 기인한다.[4]PaSC에 대한 최초의 문서화된 관찰은 1982년에 와타리 외 연구소에 의해 기록되었다.[13]와타리는 형광현미경과 전자현미경을 이용하여 비타민 A가 영장된 생쥐의 췌장을 관찰했다.[9]췌장의 경막 부위에서 대표적인 비타민 A의 퇴색성 청록색 형광을 보이는 세포가 관찰되었다.[9]와타리는 이 세포들을 간막염 세포에 비유했다.[9]1998년에 이 세포들의 격리를 설명하는 두 개의 정석 연구 논문의 출판은 연구자들이 건강과 병리학 모두에서 PaSC를 특징지을 수 있는 시험관내 방법을 제공했다.[3]

참고 항목

참조

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외부 링크