진화요법

Evolutionary therapy

진화요법은 진화생물학의 개념을 암이나 미생물 [1]감염 등 진화하는 실체에 의한 질병 관리에 활용하는 진화의학의 하위 분야다.이러한 진화하는 질병 인자는 치료에 의해 도입된 선택적 압력에 적응하여 치료에 대한 내성을 길러주어 효과가 [2]없다.

진화 치료는 다윈의 진화가 말기 암과 메티실린 내성 황색포도상구균과 [3]같은 다약물 내성 세균 감염의 치사율 배후에 있는 주요 이유라는 개념에 의존한다.따라서, 진화 치료법은 그러한 고도로 역동적인 진화하는 질병의 치료가 질병 인구의 [4]변화를 설명하기 위해 시간이 지남에 따라 변화해야 한다고 제안한다.적응 치료 전략은 일반적으로 질병 진화의 예측 가능한 패턴을 이용하기 위해 서로 다른 약물 또는 약물 용량 사이를 순환한다.이는 모든 환자에게 적용되며 암 유형과 등급에 따라 균등하게 적용되는 표준화된 치료 접근법과 대조된다.임상 실무에서 진화 치료법을 사용하는 데는 여전히 수많은 장애물이 있다.이러한 장애물은 궤적의 높은 우발성, 진화의 속도, [5][6]그리고 시간에 따른 질병 인구 상태를 추적할 수 없는 것을 포함한다.

맥락

화학 요법과 분자 표적 치료에 대한 저항은 현재 암 [7]연구에 직면한 주요 문제이다.모든 악성 암은 근본적으로 암에서 체세포 진화의 다윈적 역학에 의해 지배된다.악성암은 치료 내성을 가진 집단의 출현을 거의 확실히 보장하는 뚜렷한 미세습관에 사는 세포 집단이다.세포독성 암 치료법은 또한 살아남은 세포에 강력한 진화 선택 압력을 가하여 진화 속도를 증가시킨다.중요한 것은, 다윈 역학 원리는 또한 [8][9]암의 성공적인 관리를 위한 전략을 밝힐 수 있는 기본 원칙을 구현한다.대부분의 암에서 발견되는 크고 다양하며 적응력 있는 모집단을 근절하는 것은 만만치 않은 도전이다.1cm 크기의 암은 약 10^9개의 변형된 세포를 포함하고 있으며 무게는 약 1g으로, 이는 지구인보다 10g의 종양에 더 많은 암세포가 있다는 것을 의미한다.균등한 세포 분열과 유전적 계통 및 미세 환경 선택 압력의 차이는 종양 내의 세포가 유전적 구성과 관찰 가능한 특성 모두에서 다양하다는 것을 의미한다.

메커니즘

부수적 감도

한 약물에 대한 내성은 다른 약물에[10] 대한 원치 않는 교차 내성과 다른 [11][12][13][14]약물에 대한 "부수적" 민감성을 초래할 수 있습니다.이 현상은 각각의 후속 약물이 적어도 하나의 다른 약물에 민감하게 반응하는 진화하는 질병 치료제의 집단을 만드는 주기적인 치료 체계를 만들기 위해 이용될 수 있다.

치료 전략

적응 요법

암 치료에 대한 표준적인 접근법은 환자를 죽이지 않고 종양에 최대한의 가능한 손상을 입히는 것을 목표로 환자에게 최대 허용량의 화학요법을 제공하는 것이다.이 방법은 비교적 효과적이지만 심각한 [15]독성을 유발하기도 한다.적응 요법은 최소 유효 약물 투여량이나 정해진 약물 [16][17]휴일을 이용하여 종양의 양을 유지하거나 줄이는 것을 목표로 하는 진화적 치료법이다.경쟁을 통해 암세포의 저항성 대 민감성 모집단을 조절하는 능력에 의존하는 이러한 휴일의 시기와 기간은 진화론적 게임 이론에 기초한 이론 연구에서 동적 프로그래밍과[18] 최적[19] 제어를 사용하여 연구되어 온 주제이다.이러한 모집단을 2차적으로 변조할 수 있는 능력은 주파수 의존적 선택이 있다는 가정과 그 내성에 대한 관련 적합성 비용에 의존한다. 이 저항성의 형태는 경쟁 제외이며, EGFR 폐암 세포 [20]라인에서 직접 관찰되고 다른 세포에 배치된다.

적응 치료에 대한 원칙의 증명은 체내 [15]및 보다 엄격한 [23]체외 정량 연구뿐만 아니라 최근 2상 임상[21] 시험에서도 확립되었다.

더블바인드

진화적 이중 결합에서, 한 약물은 다른 약물에 대한 암의 진화에 대한 감수성을 증가시킨다.일부에서는 효과성이 Commensalism을 [24]통한 모집단의 상호작용에 기초할 수 있다는 것을 발견했다.다른 사람들은 치료에 대한 내성이 유기체의 적합성을 감소시키는 실질적이고 비용이 많이 드는 표현형 적응을 필요로 한다면 개체군 통제가 가능할 수 있다고 암시한다.[25]

소멸 요법

멸종요법은 인류세 시대의 대멸종 사건에서 영감을 얻었다.[26] 이 치료 전략은 종종 첫 번째 스트라이크-초 스트라이크라고도 불리며, 첫 번째 스트라이크는 인구의 크기와 이질성을 감소시켜 두 번째 스트라이크가 확률적 섭동에 의해 종종 단편화된 생존 인구를 임계값 이하로 죽일 수 있다.[27]

현재 상태

진화치료에 [28]대한 광범위한 모델링 작업이 있지만, 진화치료를 사용하는 완료되고 진행 중인 임상시험은 극소수에 불과하다.Moffitt 암 센터에서 전이성 거세 내성 전립선암 환자를 대상으로 실시한 첫 번째 연구는 "공표된 연구 및 동시대 [29]인구에 비해 현저한 개선을 보여주는" 결과를 보여주었다.이 연구는 [30]몇 가지 비판을 받았다.

레퍼런스

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