캡 스니치

Cap snatching
캡 스니치를 이용한 바이러스성 중합효소에 의해 개시된 mRNA의 전사

일부 음성 단일 가닥 RNA 바이러스에 대한 전사의 첫 번째 단계는 캡 스니치입니다. 캡 스니치는 숙주 세포 RNA의 첫 번째 10~20개의 잔류물을 제거하고 5' 캡 및 [1]프라이머로 사용하여 초기 바이러스 mRNA의 합성을 시작합니다.바이러스 RNA의존성 RNA중합효소(RdRp)는 양감각 템플릿에서 음감각 게놈을 복제하는 과정을 진행할 수 있다.캡 포착은 또한 왜 일부 바이러스 mRNA가 게놈에 암호화되지 않은 10-20개의 뉴클레오티드의 5' 말단 확장을 가지고 있는지 설명한다.캡스냅에 관여하는 바이러스의 예로는 인플루엔자 바이러스(Orthomyxoviridae), 라사 바이러스(Arenaviridae), 한타 바이러스(Hantaan viridae), 리프트 밸리 피버 바이러스(Penuiviridae) 등이 있다.아레나바이러스과와 나이로바이러스과와 짧은 [2]가닥을 사용하는 토고토바이러스속을 제외한 대부분의 바이러스는 1520개의 뉴클레오티드를 흡수한다.

인플루엔자 바이러스의 경우 세포핵에서 캡 스내핑이 발생합니다.캡 포착 엔도핵산가수분해효소 기능은 RNA 중합효소의 [3]PA 서브유닛에 포함되어 있습니다.

Arenaviridae와 Bunyavirales에서는 세포질에서 [4]캡스냅이 일어난다.

캡 스니치 단계

캡 스패치는 일반적으로 다음 3가지 단계로 이루어집니다.

1) 바이러스 RdRp 또는 N단백질은 숙주 mRNA 5'-메틸화 cap-1 또는 cap-2 구조에 결합한다.

2) 바이러스 엔도핵산가수분해효소는 캡의 하류에서 mRNA를 여러 뉴클레오티드를 분해한다.

3) RdRp에 [2]의해 수행되는 바이러스 mRNA 합성을 시작하기 위한 프라이머로 사용되는 캡 RNA.

인플루엔자 캡 스니칭 및 전사

캡 스내핑은 인플루엔자 바이러스, 특히 인플루엔자 A에서 가장 잘 설명됩니다.인플루엔자의 바이러스 계열인 Orthomyxoviridae에서 RdRp는 PA, PB1, P2의 3개의 서브 유닛으로 나뉩니다.

PB1은 우선 바이러스 RNA(vRNA)의 5' 말단과 결합하여 PB2를 활성화하고 vRNA의 3' 말단이 5' 말단과 이중가닥대를 형성하게 한다.PB2는 N7-메틸구아노신(mG7) 캡 5' 말단에서 세포 mRNA와 결합한다.이어서 PA 서브유닛은 N [5]말단에서 엔도핵산가수분해효소 활성을 통해 캡 구조에서 10-13 뉴클레오티드를 분해한다.정확한 분할 위치는 RdRp의 PB2와 PA 사이의 거리(약 50앵스트롬 또는 10-13뉴클레오티드) 및 mRNA의 시퀀스에 따라 달라집니다.그런 다음, 중합효소 활성을 포함하는 PB1 서브유닛은 처음에 두 개의 새로운 뉴클레오티드에 첨가된다.캡 테이크 프라이머는 PB1 도메인의 제품 출구 터널을 통과하여 전사 프라이머로 기능합니다.vRNA 3'-UCGUUU 뉴클레오티드는 중합효소에 결합하지 않고, 안정감을 주기 위해 캡 RNA 프라이머와 상보적인 결합을 할 수 있다.그런 다음 캡 프라이머의 [6]3' 끝 부분에 G 또는 C 잔류물로 전사가 시작됩니다.마지막으로 PB1 서브유닛은 정준 5'~3'방향의 연쇄신장을 완료하고 캡을 해제하되 5' 끝부분을 구속한다.바이러스 3' 폴리A 꼬리는 vRNA [7]루프의 입체 장애에서 중합효소 말더듬이에 의해 전사 말미에 추가됩니다.그 결과 발생하는 바이러스 mRNA는 숙주 mRNA와 동일해 내인성 세포기계가 처리 및 핵 수출을 수행할 수 있다.

캡 해제된 숙주 mRNA는 표적 분해로 세포 mRNA의 하향 조절을 초래합니다.인플루엔자 RdRp는 또한 세포 중합효소 II(Pol II) C 말단 도메인과 상호작용하여 RdRp의 구조를 변화시킴으로써 바이러스 전사를 잠재적으로 촉진합니다.게다가, Pol II의 풍부함을 감소시킴으로써, 인플루엔자는 중요한 숙주의 전사를 [8]차단하기 시작할 수 있습니다.

복제 중에는 Cap snatching이 사용되지 않습니다.대신 RdRp는 게놈이 완전히 복사되도록 "prime and relign" 단계를 수행합니다.이 메커니즘에서는 RdRp가 내부적으로 프라이머를 설정한 후 복제를 [9]계속하도록 vRNA가 재조정됩니다.

인플루엔자의 PB2 캡 결합 도메인은 독특한 접힘을 가지고 있지만, 다른 캡 결합 단백질과 유사한 mG7 캡 결합을 실행하기 위해 방향족 쌓기를 사용한다.PA는 2가 금속 이온을 사용하여 핵산을 분해하는 PD(D/E)XK 뉴클레아제 계열의 구성원이다.단,[5] 분할에 사용되는 Mn2+이온과 결합하는 특이 활성부위 히스티딘 잔기를 가진다.

인플루엔자 약물 요법

2018년 10월, 미국 FDA는 발록사비르 마르복실을 급성 비복용 인플루엔자 치료제로 승인하여, [10]20년 만에 처음으로 신종 인플루엔자 항바이러스제 등급으로 기록되었다.이 약물은 PA 서브유닛의 핵산가수분해효소 기능을 표적화 억제함으로써 캡스냅에 대한 지식을 활용함으로써 바이러스가 전사를 시작하는 것을 방지한다.발록사비르 마르복실(Xofluza)은 인플루엔자 A와 [11]B 모두에 효과적이다.

아레나비루스과와 부냐비루스과의 캡스니치

Arenaviridae과 Bunyavirales목은 또한 음성 단일 가닥 RNA 바이러스이다.검증된2+ Mn 의존성 엔도핵산가수분해효소는 L단백질의 N말단에 위치한다.TN 말단 도메인은 다양한 패밀리 간에 보존되어 진화적 유사성을 시사한다.단, 캡결합 도메인은 모든 바이러스 패밀리에 대해 확인된 것은 아니지만 L 또는 뉴클레오캡시드(N 또는 NP) 단백질에 있는 것으로 생각된다.[1] 분뇨바이러스목에서 엔도핵산가수분해효소 분해 및 뉴클레오티드 모티브 선호도는 과, 속 및 종에 따라 다르다.이 변이는 바이러스 [7]게놈의 3' 말단과 염기쌍이 필요하기 때문에 발생합니다.

라사 바이러스(아레나바이러스과)의 핵단백질 구조는 두 번째 핵산가수분해효소를 포함한다.연구자들은 이것이 간섭 반응 감쇠에 관여한다고 제안하지만, 또한 캡 스내칭에 사용될 수 있는 dTTP 결합 부위가 포함되어 있다.이 모델에서 L 단백질과 N 단백질은 캡 포착 과정에서 협력한다.두 개의 도메인 모델은 한타바이러스에도 적합하지만, 리프트밸리 피버 바이러스(Phenuiviridae)의 N단백질은 동일한 [12]특징을 가지고 있지 않다.

한타바이러스과의 캡스니치

한타비루스과(Bunyavirales)에 대한 캡 낚시는 또한 깊이 있게 조사되었다.N단백질이 5' cap에 결합하고 세포기계에 의한 분해로부터 N단백질을 보호한다는 증거가 있다.N단백질은 세포질 세포 처리체(P body)에 축적되어 RdRp가 바이러스 mRNA 합성을 시작하기 위해 이용 가능한 프라이머 풀로서 보호되는 5' 캡을 격리한다.vRNA에는 결합을 위한 5' cap에 인접한 4개의 뉴클레오티드가 있습니다.바이러스는 캡에서 하류인 G잔기 14뉴클레오티드에서 mRNA 캡을 우선적으로 절단한다.또한 일반적으로 능동적으로 번역된 mRNA 대신 무의미한 mRNA에서 캡을 분리합니다.N단백질은 P-body 없이 호스트 mRNA 캡을 보호할 수 있지만 RdRp에 [13]의해 효율적으로 사용되지 않습니다.

Hantaviridae RdRp는 '프라임 및 재정렬' 메커니즘에도 관여할 수 있습니다.숙주는 mRNA 전사를 프라이밍하고 말단 G 잔기로 전사를 시작한다.몇 개의 뉴클레오티드가 첨가된 후, 초기 RNA는 2개의 뉴클레오티드를 반복 말단 배열(AUCAUCAUC)로 역방향으로 이동함으로써 다시 호스트 G가 첫 번째 뉴클레오티드가 되도록 5' 말단 확장을 생성한다.[14]

레퍼런스

  1. ^ Decroly, E; Canard, B (June 2017). "Biochemical principles and inhibitors to interfere with viral capping pathways". Current Opinion in Virology. 24: 87–96. doi:10.1016/j.coviro.2017.04.003. PMC 7185569. PMID 28527860.
  2. ^ a b Decroly, Etienne; Ferron, François; Lescar, Julien; Canard, Bruno (2011-12-05). "Conventional and unconventional mechanisms for capping viral mRNA". Nature Reviews. Microbiology. 10 (1): 51–65. doi:10.1038/nrmicro2675. ISSN 1740-1534. PMC 7097100. PMID 22138959.
  3. ^ Dias, Alexandre; Bouvier, Denis; Crépin, Thibaut; McCarthy, Andrew A.; Hart, Darren J.; Baudin, Florence; Cusack, Stephen; Ruigrok, Rob W. H. (2009-04-16). "The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit". Nature. 458 (7240): 914–918. Bibcode:2009Natur.458..914D. doi:10.1038/nature07745. ISSN 1476-4687. PMID 19194459. S2CID 4421958.
  4. ^ "Cap snatching ~ ViralZone page". viralzone.expasy.org. Retrieved 2019-12-05.
  5. ^ a b Crépin, Thibaut; Dias, Alexandre; Palencia, Andrés; Swale, Christopher; Cusack, Stephen; Ruigrok, Rob W. H. (2010-09-15). "Mutational and Metal Binding Analysis of the Endonuclease Domain of the Influenza Virus Polymerase PA Subunit". Journal of Virology. 84 (18): 9096–9104. doi:10.1128/JVI.00995-10. ISSN 0022-538X. PMC 2937609. PMID 20592097.
  6. ^ De Vlugt, Corey; Sikora, Dorota; Pelchat, Martin (2018-11-16). "Insight into Influenza: A Virus Cap-Snatching". Viruses. 10 (11): 641. doi:10.3390/v10110641. ISSN 1999-4915. PMC 6266781. PMID 30453478.
  7. ^ a b "Ovid: Welcome to Ovid". ovidsp.dc2.ovid.com. Retrieved 2019-12-05.
  8. ^ Walker, Alexander P.; Fodor, Ervin (May 2019). "Interplay between Influenza Virus and the Host RNA Polymerase II Transcriptional Machinery". Trends in Microbiology. 27 (5): 398–407. doi:10.1016/j.tim.2018.12.013. ISSN 1878-4380. PMC 6467242. PMID 30642766.
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  10. ^ Commissioner, Office of the. "Press Announcements - FDA approves new drug to treat influenza". www.fda.gov. Retrieved 2018-10-25.
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  12. ^ Morin, Benjamin; Coutard, Bruno; Lelke, Michaela; Ferron, François; Kerber, Romy; Jamal, Saïd; Frangeul, Antoine; Baronti, Cécile; Charrel, Rémi; de Lamballerie, Xavier; Vonrhein, Clemens (2010-09-16). "The N-terminal domain of the arenavirus L protein is an RNA endonuclease essential in mRNA transcription". PLOS Pathogens. 6 (9): e1001038. doi:10.1371/journal.ppat.1001038. ISSN 1553-7374. PMC 2940758. PMID 20862324.
  13. ^ Mir, M. A.; Duran, W. A.; Hjelle, B. L.; Ye, C.; Panganiban, A. T. (2008-12-09). "Storage of cellular 5′ mRNA caps in P bodies for viral cap-snatching". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (49): 19294–19299. Bibcode:2008PNAS..10519294M. doi:10.1073/pnas.0807211105. ISSN 0027-8424. PMC 2614755. PMID 19047634.
  14. ^ Cheng, Erdong; Mir, Mohammad A. (September 2012). "Signatures of host mRNA 5' terminus for efficient hantavirus cap snatching". Journal of Virology. 86 (18): 10173–10185. doi:10.1128/JVI.05560-11. ISSN 1098-5514. PMC 3446632. PMID 22787213.