티란다마이신

Tirandamycin
그림 1티란다마이신족 구조
그림 2티란다마이신생합성경로
그림 3시험관내 TrdL 활성
그림 4TamI 및 TamL 번역 후 수정

티란다마이신은 이환식 케탈 시스템과 4중산 부분을 포함하는 천연물의 작은 그룹이며, 후자는 다양한 소스의 다른 천연물에서 발견되며, 2,4-피롤리디온 [1]고리 시스템을 특징으로 한다.이 구조 계열의 구성원은 항기생제, 항진균제 및 항HIV 평가에서와 같은 광범위한 생물학적 활성을 보여왔으며, 더 나아가 그들의 강력한 항균 [2]특성 때문에 잠재적인 유용성을 보여주었다.티란다마이신의 유사체인 스트렙톨리디긴은 사슬개시 및 신장단계 RNA중합효소 [3]전사를 억제함으로써 항균제로서 기능하는 것으로 알려져 있다.티란다마이신 계열의 구조적 다양성은 바이시케탈 시스템에서 관찰된 다른 산화 패턴에서 비롯되며, 이러한 변형은 이러한 [3][4]분자와 관련된 생물 활성에 대한 결정적 특징입니다.

생합성

티란다마이신 생산을 위한 유전자 클러스터를 조사한 첫 번째 연구에서, 칼슨 외 연구진은 말했다.KS(Ketsynthase) 도메인과 CYP450 효소에 특정한 프라이머를 사용하여 다양한 티란다마이신 [4]유사체의 이전에 결정된 생산자인 Streptomyces sp. 307-9의 DNA를 조사했다.그들은 티란다마이신 유전자 클러스터가 PKS-NRPS 잡종이라는 것을 알아냈는데, 이 잡종은 2개, 2개, 4개의 PKS 모듈로 이루어진 3개의 단백질과 NRPS 모듈을 포함한 1개의 다른 단백질을 코드화했다.또한 모듈 0, 2, 6, 7 AT 도메인은 말론산염에 의한 부하 또는 확장에 특유한 반면 모듈 1, 3, 4, 5는 메틸말론산염에 특유한 것이다.NRPS 모듈의 A 도메인은 아미노산 글리신에 특이적이다(그림 2 참조).테트라믹산의 2,4-피롤리디네디온 고리와 이환식 케탈 시스템을 형성하기 위한 환화 및 이환식 골격의 산화적 변환이 제안되었지만 추가적인 실험 증거가 필요했다.

또 다른 연구에서 Mo 등은 Streptomyces sp에서 티란다마이신의 생합성 유전자 클러스터를 특징지었다.SCSIO1666과 코드화된 단백질 중 하나의 기능을 플라빈 의존성 [5]산화환원효소라고 설명했다.이 효소는 결국 티란다마이신 B로 추정되는 경로의 최종 생성물로 이어지는 중간체로의 산화적 변환 단계(즉, 10-히드록시 탈수소)를 담당하는 것으로 나타났다.이들은 플라빈 의존성 효소의 유전자 불활성화 후 생성된 대사물 및 효소의 활성에 대한 시험관내 특성 분석을 통해 해당 효소가 티란다마이신 E 또는 F를 티란다마이신 A 또는 D로 산화한다는 결론을 내릴 수 있었다(그림 3 참조).

같은 해, 칼슨 외 연구진은 산화 [6]대사물의 생성과 관련된 메커니즘을 더욱 명확히 하는 또 다른 논문을 발표했다.그들은 재조합 숙주에서 정제하여 경로(TamI)에 포함된 P450 효소의 작용을 연구하였고, 시험관내에서는 티란다마이신 A를 티란다마이신 B로, 티란다마이신 D를 티란다마이신 A로 산화시킬 수 있으며, 티란다마이신 D는 2개의 수산기와 1개의 에폭시드에 해당한다.단일 P450 효소의 다용도 작용이 보고된 것은 이번이 처음이다.저자들은 또한 TamI P450의 존재만으로 중간생성물에 대한 플라빈 의존 산화환원효소의 시험관내 작용을 평가하여 이들 효소가 함께 작용한다는 것을 입증할 수 있었다.TamI는 먼저 티란다마이신 C10을 수산화하여 티란다마이신 E를 형성하고, 그 후 플라빈 의존성 효소는 C10을 더욱 산화시켜 티란다마이신 D를 형성하며, 이는 C11/C12 올레에 에폭시드를 삽입하는 TamI P450의 기질이 된다(그림4 참조).

레퍼런스

  1. ^ 쉬화모, 칭롄립, 젠화주.자연적으로 발생하는 사량산 생성물: 분리, 구조 설명 및 생물학적 활성.RSC Adv., 2014, 4, 50566-50593
  2. ^ 제이콥 C.칼슨, 리선징, 더글라스 A버, 그리고 데이비드 H.셔먼.해양유래 스트렙토미세스의 티란다마이신 분리 및 특성 분석J. Nat.Prod. 2009, 72, 2076–2079
  3. ^ a b 드미트리 테미아코프, 니콜라이 젠킨, 마리나 바실리예바, 안나 페레데리나, 타히르 H.타히로프, 에카테리나 카슈키나, 마리아 사비나, 사바 조로프, 바딤 니키포로프, 이가라시 노리유키, 마쓰가키 나오히로, 와카츠키 소이치, 콘스탄틴 세베리노프, 드미트리 G.항생제 스트렙톨리디진에 의한 전사 억제의 구조적 기초.Mol. Cell, 2009, 19, 655-666
  4. ^ a b 제이콥 C.칼슨, J. L. 포트만, 안자이 요지로, 리선징, 더글라스 A버, 그리고 데이비드 H.셔먼.Streptomyces sp. 307-9. ChemBioChem 2010, 11,564 – 572에서 티란다마이신 생합성 유전자 클러스터 식별
  5. ^ 쉬화모, 홍보황, 준잉마, 중원왕, 보왕, 시장, 창성장, 젠화주.Tirandamycin 생합성 경로에서 10-히드록시 탈수소효소로서의 TrdL의 특성 및 새로운 유사체 생성.조직, 2011년, 13일, 2212-2215
  6. ^ 제이콥 C.칼슨, 리선징, 샤밀라 S구나틸케, 안자이 요지로1, 더글라스A버, 라리사 M. 포두스트, 데이비드 H.셔먼.티란다마이신 생합성은 공의존성 산화효소에 의해 매개된다.Nat. Chem. 2011, 3, 628−633

외부 링크