스테이플 펩타이드

Stapled peptide
스테이플러로 고정시킨 펩타이드를 만화로 그린 것.빨간색은 나선을 나타내고 녹색은 탄화수소 주종을 나타냅니다.PDB4MZK에 근거한 렌더링.[1]

스테이플 펩타이드는 합성 가새("staple")에 의해 구속되는 짧은 [2]펩타이드를 말한다.스테이플은 두 아미노산 측쇄 사이의 공유 결합에 의해 형성되어 펩타이드 매크로사이클을 형성한다.일반적으로 스테이플은 이전에 독립적이었던 두 실체의 공유결합을 말한다.여러 개의 탠덤 스테이플이 있는 펩타이드를 스티치드 [3][4]펩타이드로 부르기도 한다.펩타이드 [4]스테이플링은 특히 펩타이드 약리학적 성능을 향상시키기 위해 사용된다.

서론

치료제의 두 가지 주요 부류는 작은 분자와 단백질 치료제이다.단백질-단백질 상호작용의 소분자 억제제 설계는 약물 설계를 위한 소분자 시작점의 일반적 결여, 계면의 전형적인 평탄도, 실제와 인공 결합을 구별하는 어려움, 그리고 전형적인 소분자 [5]라이브러리의 크기와 특징과 같은 문제로 인해 지연되어 왔다.한편, 이러한 문제가 없는 단백질 치료제는 세포막을 가로질러 확산되는 능력 부족으로 인한 세포 침투 불량이라는 또 다른 문제로 인해 악화되고 있다.또한 단백질과 펩타이드가 세포에 들어가면 단백질 분해가 되는 경우가 많다.또한 작은 펩타이드(단일 알파-헬리스크 또는 α-헬리스크 등)는 엔트로픽 인자에 의해 용액에서 헬리시티를 잃을 수 있으며, 이는 [4]결합 친화성을 감소시킨다.

α-헬리체는 가장 일반적인 단백질 2차 구조이며 인식 [6]모티브 역할을 함으로써 많은 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 매개하는 데 핵심적인 역할을 한다.PPI는 질병에서 자주 잘못 조절되며, 임상 응용 프로그램뿐만 아니라 기초 과학 응용 프로그램의 질병 상태 PPI를 억제하기 위해 알파 헬리컬 펩타이드를 생성하는 장기간의 자극을 제공한다.합성 브레이스(스태플)를 도입하면 펩타이드를 특정 배치로 잠그고 배치 엔트로피를 줄일 수 있습니다.이 접근방식은 표적 친화력을 높이고 세포 침투율을 높이며 단백질 [4][7]분해로부터 보호할 수 있습니다.α-헬리스를 억제하기 위해 비공유 및 공유가 안정화 기술을 포함한 다양한 전략이 사용되었지만, 펩타이드 스테이플이라 불리는 전 탄화수소 공유 결합은 안정성과 세포 투과성을 개선한 것으로 나타났으며, 이 안정화 전략은 임상 애플리케이션에 특히 관련이 있다.를 클릭합니다.[8]

발명.

올레핀은 스테이플화된 펩타이드를 형성하기 위한 구성 블록으로 사용되는 비천연 아미노산 종단입니다.표시된 것은 R 이성질체이지만, S 에난티오머를 [7]사용할 수도 있습니다.

링 클로징 메타세시스(RCM)를 사용하여 합성된 스테이플이 [7]일반적입니다.이러한 올레핀 메타테제스의 변형과 스테이플화된 펩타이드에 대한 적용은 노벨상 수상자인 로버트 H. 그럽스와 헬렌 블랙웰에 의해 개발되었으며, 그는 그럽스 촉매를 사용하여 공유 [9]결합에서 O-알릴세린 잔류물을 가교했다.2000년 그레고리 베르딘과 동료들은 RCM의 원리를 아미노산 키랄 탄소의 α,α-디치환 및 온-레진 펩타이드 [10][11]합성과 결합하여 펩타이드 α-나선 안정화를 위한 전 탄화수소 가교 합성의 첫 합성을 보고했다.프린스턴 대학의 Edward Taylor와 협력하여, 당시 Verdine의 연구실에서 박사 후 연구원이었던 Loren Walensky는 BH3 펩타이드를 스테이플러로 고정시키는 것이 합성 펩타이드가 α-나선 구조를 유지할 수 있게 해, 이러한 펩타이드가 암세포에 흡수되어 그들의 생리학 BCL-2와 결합되었음을 추가로 입증했다.세포사망 [12]유발과 관련이 있는 가족 목표물입니다월렌스키는 [13]펩타이드가 세포 내부에 펩타이드를 퇴적시키는 활성 내염색체 흡수를 통해 막과 교차함으로써 막 확산 문제를 회피한다는 것을 발견했다.이 첫 번째 원칙 증명 이후 펩타이드 스테이플링 기술은 수많은 펩타이드 템플릿에 적용되어 p53, MCL-1 BH3, PUMA BH3와 같은 암 표적을 포함한 스테이플링 펩타이드와 감염성 질환에서 신진대사에 [14]이르는 기타 치료 표적을 포함한 많은 다른 PPI를 연구할 수 있게 되었다.

임상 응용 프로그램

2013년 버딘, 월렌스키, 테일러가 공동 설립한 에일러론 테라퓨틱스는 성장호르몬 방출 호르몬 작용제 ALRN-5281로 [15]첫 스테이플 펩타이드 임상시험을 완료했다.2019년 현재, Aileron Therapeutics는 ALRN-6924와 화이자 팔보시립의 조합을 평가하는 2a 임상시험에서 또 다른 후보인 ALRN-6924를 개발하고 있으며, ALDM2-증폭암 환자 치료를 위해 ALRN-6924 임상시험의 1/2단계를 평가하고 있다.xicities.[16]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Douse, CH; Maas, SJ; Thomas, JC; Garnett, JA; Sun, Y; Cota, E; Tate, EW (17 October 2014). "Crystal structures of stapled and hydrogen bond surrogate peptides targeting a fully buried protein-helix interaction". ACS Chemical Biology. 9 (10): 2204–9. doi:10.1021/cb500271c. PMID 25084543.
  2. ^ Lau, Yu Heng; Andrade, Peterson de; Wu, Yuteng; Spring, David R. (2014-12-08). "Peptide stapling techniques based on different macrocyclisation chemistries". Chemical Society Reviews. 44 (1): 91–102. doi:10.1039/C4CS00246F. ISSN 1460-4744. PMID 25199043.
  3. ^ Chu, Qian; Moellering, Raymond E.; Hilinski, Gerard J.; Kim, Young-Woo; Grossmann, Tom N.; Yeh, Johannes T.-H.; Verdine, Gregory L. (2015). "Towards understanding cell penetration by stapled peptides". Med. Chem. Commun. 6 (1): 111–119. doi:10.1039/c4md00131a.
  4. ^ a b c d Verdine, GL; Hilinski, GJ (2012). "Stapled peptides for intracellular drug targets". Methods in Enzymology. 503: 3–33. doi:10.1016/B978-0-12-396962-0.00001-X. ISBN 9780123969620. PMID 22230563.
  5. ^ Arkin, Michelle R.; Wells, James A. (April 2004). "Small-molecule inhibitors of protein–protein interactions: progressing towards the dream". Nature Reviews Drug Discovery. 3 (4): 301–317. doi:10.1038/nrd1343. PMC 4179228. PMID 15060526.
  6. ^ Moon, Heejo; Lim, Hyun-Suk (2015-02-01). "Synthesis and screening of small-molecule α-helix mimetic libraries targeting protein–protein interactions". Current Opinion in Chemical Biology. Omics. 24: 38–47. doi:10.1016/j.cbpa.2014.10.023. ISSN 1367-5931. PMID 25461722.
  7. ^ a b c Walensky, LD; Bird, GH (14 August 2014). "Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (15): 6275–88. doi:10.1021/jm4011675. PMC 4136684. PMID 24601557.
  8. ^ Roy, Siddhartha; Ghosh, Piya; Ahmed, Israr; Chakraborty, Madhumita; Naiya, Gitashri; Ghosh, Basusree (December 2018). "Constrained α-Helical Peptides as Inhibitors of Protein-Protein and Protein-DNA Interactions". Biomedicines. 6 (4): 118. doi:10.3390/biomedicines6040118. PMID 30567318.
  9. ^ Blackwell, Helen E.; Grubbs, Robert H. (17 December 1998). "Highly Efficient Synthesis of Covalently Cross-Linked Peptide Helices by Ring-Closing Metathesis". Angewandte Chemie International Edition. 37 (23): 3281–3284. doi:10.1002/(SICI)1521-3773(19981217)37:23<3281::AID-ANIE3281>3.0.CO;2-V.
  10. ^ Schafmeister, Christian E.; Po, Julia; Verdine, Gregory L. (June 2000). "An All-Hydrocarbon Cross-Linking System for Enhancing the Helicity and Metabolic Stability of Peptides". Journal of the American Chemical Society. 122 (24): 5891–5892. doi:10.1021/ja000563a. ISSN 0002-7863.
  11. ^ Walensky, Loren D.; Bird, Gregory H. (2014-08-14). "Hydrocarbon-Stapled Peptides: Principles, Practice, and Progress". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (15): 6275–6288. doi:10.1021/jm4011675. ISSN 0022-2623. PMC 4136684. PMID 24601557.
  12. ^ Walensky, Loren D.; Kung, Andrew L.; Escher, Iris; Malia, Thomas J.; Barbuto, Scott; Wright, Renee D.; Wagner, Gerhard; Verdine, Gregory L.; Korsmeyer, Stanley J. (2004-09-03). "Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon-Stapled BH3 Helix". Science. 305 (5689): 1466–1470. doi:10.1126/science.1099191. ISSN 0036-8075. PMC 1360987. PMID 15353804.
  13. ^ Wolfson, Wendy (2009-09-25). "Aileron Staples Peptides". Chemistry & Biology. 16 (9): 910–912. doi:10.1016/j.chembiol.2009.09.008. ISSN 1074-5521. PMID 19778714.
  14. ^ Robertson, Naomi S.; Jamieson, Andrew G. (2015-08-12). "Regulation of protein–protein interactions using stapled peptides". Reports in Organic Chemistry. Retrieved 2019-11-04.
  15. ^ "Phase 1 Safety Study of ALRN-5281 in Healthy Subjects". ClinicalTrials. U.S. National Institutes of Health. Retrieved 23 July 2015.
  16. ^ "Pipeline". Aileron Therapeutics. Retrieved 2019-11-04.