마이크로버블

Microbubble

마이크로버블(MB)은 직경의 100분의 1밀리미터보다 작지만 1마이크로미터보다 큰 기포입니다.그것들은 산업, 생명과학, 의학에 널리 응용되고 있다.버블 쉘과 충전재의 구성에 따라 부력, 압착 강도, 열전도율 및 음향 특성과 같은 중요한 설계 특성이 결정됩니다.

그것들은 초음파 [1]영상의 조영제로 의학 진단에 사용된다.일반적으로 공기 또는 과불화탄소인 가스가 채워진 미세 기포는 음파 에너지장이 적용되면 진동하고 초음파를 반사할 수 있습니다.이것은 미세 기포와 주변 조직을 구별한다.실제로 액체 속의 기포는 안정성이 부족하여 빠르게 용해되기 때문에 마이크로 기포는 단단한 껍데기로 밀봉해야 합니다.껍질은 혈청 알부민 껍데기에 의해 캡슐화된 과불소프로판 가스로 구성된 지질 또는 Optison 마이크로버블과 같은 단백질로 만들어집니다.혈류와 상호작용하는 친수성 외층과 기체 분자를 수용하는 소수성 내층을 가진 재료가 가장 열역학적으로 안정적이다.공기, 육불화황 및 과불화탄소 가스는 모두 MB 내부 구성 요소로 사용될 수 있습니다.혈류에서의 안정성과 지속성을 높이기 위해 혈중 분자량이 높고 용해도도 낮은 가스가 MB 가스 [2]코어의 매력적인 후보입니다.

마이크로버블은 약물 공급,[3] 바이오필름 제거,[4] 멤브레인[5][6] 청소/바이오필름 제어 및 물/폐수 처리 [7]목적으로 사용될 수 있습니다.그것들은 또한 물을 통해 배의 선체가 움직이면서 거품층을 형성함으로써 생성된다. 이것은 음파를 흡수하거나 반사하는 층의 경향 때문에 음파 [8]탐지기 사용을 방해할 수 있다.

음향 반응

초음파 영상의 대비는 조직 또는 [2]관심 영역 간 초음파 속도와 [9]조직 밀도 모두의 함수인 음향 임피던스의 차이에 의존한다.초음파에 의해 유도되는 음파가 조직 계면과 상호작용함에 따라 일부 파동은 변환기에 반사된다.차이가 클수록 반사되는 파장이 많아지고 신호 대 노이즈 비율이 높아집니다.따라서, 주변 조직과 혈액보다 더 낮고 더 쉽게 압축되는 밀도의 코어를 가진 MB는 [2]영상촬영에서 높은 대조도를 제공한다.

치료용 응용 프로그램

물리적 응답

초음파에 노출되면 MB는 들어오는 압력파에 반응하여 두 가지 방법 중 하나로 진동합니다.낮은 압력, 높은 주파수 및 큰 MB 직경으로 MB는 안정적으로 [2]진동하거나 캐비테이션합니다.이는 주변 혈관 구조와 조직 근처에서 미세 흐름을 유발하여 내피층에 [10]모공을 만들 수 있는 전단 응력을 유발합니다.이 모공 형성은 내구성 및 [10]투과성을 향상시킨다.낮은 주파수, 높은 압력 및 낮은 마이크로버블 직경에서는 MB가 관성적으로 진동합니다. MB는 격렬하게 팽창하고 수축하여 최종적으로 마이크로버블 [11]붕괴로 이어집니다.이 현상은 혈관벽을 따라 기계적 응력과 미세 접합을 발생시킬 수 있으며, 이는 세포 [10]투과성을 유도할 뿐만 아니라 세포 결합을 교란시키는 것으로 나타났다.매우 높은 압력은 작은 혈관을 파괴하지만 압력은 [2][11]생체 내에서 일시적인 모공을 생성하도록 조정할 수 있습니다.MB 파괴는 약물 전달 차량에 바람직한 방법으로 작용한다.파괴의 결과로 생기는 힘은 마이크로버블에 존재하는 치료용 페이로드(payload)를 제거하는 동시에 주변 세포를 약물로 [11]흡수하기 위해 민감하게 만들 수 있다.

약물 배달

MB는 다양한 방법으로 약물 전달 수단 역할을 할 수 있다.이들 중 가장 주목할 만한 것은 (1) 지질 단분자층에 친유성 약물을 배합하는 것 (2) 마이크로버블 표면에 나노입자 및 리포좀을 부착하는 것 (3) 더 큰 리포좀 내에 마이크로버블을 감싸는 것(4) [2][12][13][14]MB 표면에 핵산을 정전적으로 결합하는 것 등이다.

I. 친유제

MB는 MB 지질 [15][16][17][18][19][20][21][22]껍질에 이러한 약물의 통합을 통해 소수성 약물의 국소 표적을 촉진할 수 있다.이 캡슐화 기술은 전신 독성을 감소시키고 약물의 국소화를 증가시키며 소수성 [16]약물의 용해성을 향상시킨다.국재성을 높이기 위해 [17][18][20][21][22]MB의 외부에 타겟팅 리간드를 추가할 수 있습니다.이렇게 하면 [18]치료 효과가 향상됩니다.약물 전달 매체로서의 지질 캡슐화 MB의 한 가지 단점은 낮은 페이로드 효과이다.이를 방지하기 위해 오일 셸을 지질 단분자층 내부에 통합하여 페이로드 [23]효과를 높일 수 있습니다.

Ⅱ. 나노입자 및 리포좀 부착물

MB의 페이로드 증가를 위해 지질 MB의 외부에 리포좀[24][25][26][27] 또는 나노입자를 부착하는 것도 연구되었다.초음파로 MB를 파괴하면 이 작은 입자들이 종양 조직으로 침투할 수 있습니다.또한 이들 입자를 MB에 부착함으로써 건강한 조직에 축적되지 않고 혈류에 한정하여 초음파 [26]치료의 장소로 한정한다.이러한 MB 수정은 임상적으로 [26]이미 사용되고 있는 독소르비신의 지질 제제인 독실에 특히 매력적이다.MB파괴에 의한 나노입자침투 분석 결과 혈관투과성에 높은 압력이 필요하며 국소적인 유체이동을 촉진하고 [10]내구증강화를 통해 치료를 개선할 가능성이 높은 것으로 나타났다.

III. 리포좀 내 마이크로버블 장전

또 다른 새로운 음향 반응 MB 시스템은 리포좀 내부의 MB의 직접 캡슐화이다.이 포장법은 MB가 [32]혈류에서 분해되는 것을 막아주기 때문에 MB 혼자보다 체내에서 더 오래 순환한다.친수성 약물은 리포좀 내부의 수성 매체에서 지속되며, 소수성 약물은 지질 이중층에 [32][33]모인다.대식세포가 이 [33]입자들을 집어삼키지 않는다는 것이 체외에서 증명되었다.

IV. 정전 상호작용을 통한 유전자 전달

MB는 또한 양전하를 띤 MB 외각과 음전하를 띤 핵산 사이의 정전 결합을 통해 유전자 전달을 위한 비바이러스 벡터를 제공한다.미세 기포 붕괴에 의해 형성되는 일시적인 모공은 유전 물질이 현재 치료 [34]방법보다 더 안전하고 구체적인 방법으로 표적 세포에 전달될 수 있게 한다.MB는 마이크로 RNA,[35][36] 플라스미드,[37] 작은 간섭 [38]RNA 및 메신저 [39][40]RNA를 전달하는데 사용되어 왔다.

약물 전달을 위한 마이크로버블의 단점

  • MB는 크기가 크기 때문에 쉽게 확장되지 않으며, 따라서 그 영향은 혈관 구조로 밀려난다.초음파 펄스에 의해 증발하는 지질 껍데기에 둘러싸인 과불화탄소 액체 방울인 나노드로플릿은 외부 침윤을 촉진하고 MB를 대체할 수 있는 작은 직경을 제공한다.
  • MB는 유통되는 분 단위로 짧은 반감기를 가지고 있으며, 이는 치료 시간을 제한합니다.
  • MB는 간과 비장에 의해 여과되며, MB가 이미 화물을 방출하지 않은 경우 약물 결합은 이러한 장기에 잠재적으로 독성 위협을 가할 수 있다.
  • MB에 대한 약물 결합은 번역에 복잡하며, 이러한 제제는 널리 사용하기 위해 확장하기가 어려울 것이다.
  • 미세 기포가 혈액 뇌 장벽을 파괴하기 위해 사용될 때 뇌 조직에 소량의 출혈이 있을 수 있지만, 이것은 되돌릴 [citation needed]수 있는 것으로 생각된다.

치료용 마이크로버블의 독특한 응용

약물 전달에 사용되는 MB는 약물 운반체 역할을 할 뿐만 아니라 다른 방법으로는 뚫을 수 없는 장벽, 특히 혈액 뇌 장벽에 침투하고 종양 미세 환경을 변화시키는 수단으로도 작용한다.

I. 혈액 뇌 장벽 장애

뇌는 혈액-뇌 장벽으로 알려진 모세혈관의 내피 세포벽의 단단한 접합부에 의해 보호된다.[41]BBB는 혈액에서 뇌로 들어가는 것을 엄격하게 규제하고 있으며, 건강한 사람에게는 이 기능이 매우 바람직하지만, 암환자의 뇌로 치료제가 들어가는 데 장벽이 되기도 한다.초음파는 20세기 [42]중반에는 혈액 뇌 장벽을 교란시키는 것으로 나타났고, 2000년대 초반에는 MB가 일시적인 [43]투과성을 돕는 것으로 나타났다.그 이후로 초음파와 MB요법은 뇌에 치료제를 전달하기 위해 사용되어 왔다.초음파 및 MB치료에 의한 BBB 교란이 임상 전 안전하고 유망한 치료법임이 입증됨에 따라 두 가지 임상시험에서 MB를 이용한 독소르비신[44] 및 카르보플라틴[45] 전달을 시험하여 국소적으로 약물 농도를 높이고 있다.

Ⅱ 면역 요법

초음파와 MB요법은 혈액 뇌장벽에 침투하는 것 외에도 종양 환경을 변화시키고 면역요법 [46]치료의 역할을 할 수 있다.고강도집속초음파(HIFU)만으로 면역반응을 일으키며 면역세포 인식을 위한 종양항원 방출 촉진, 항원제시세포 활성화 및 침투 촉진, 종양면역억제 및 Th1세포 [47][48]반응을 촉진하는 것으로 추측된다.일반적으로 HIFU는 종양의 열적 절제를 위해 사용됩니다.저강도집속초음파(LIFU)는 MB와 함께 면역자극 효과를 자극해 종양 성장을 억제하고 내인성 백혈구 [47][49]침투를 증가시키는 것으로 나타났다.또한 HIFU에 필요한 음향 파워를 낮추면 환자가 보다 안전하게 치료를 받을 수 있을 뿐만 아니라 치료 [50]시간도 단축됩니다.치료 자체는 가능성을 나타내지만 완전한 치료를 위해서는 조합 치료가 필요할 것으로 추측된다.추가 약물 없이 초음파와 MB 치료를 받으면 작은 종양의 성장을 방해했지만 중간 크기의 종양 [51]성장에 영향을 미치려면 조합 약물 치료가 필요했다.면역 자극 메커니즘으로, 초음파와 MB는 보다 효과적인 암 치료를 위해 면역 치료제를 준비하거나 강화할 수 있는 독특한 능력을 제공합니다.

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