CDP콜린경로

CDP-choline pathway
CDP-콜린 [1]: 415 경로에서 효소의 구조와 위치 파악.

1956년 유진 P. 케네디가 처음 확인한 CDP-콜린 경로는 포유동물 세포가 막이나 지질 유래 신호 전달 [1][2]분자에 통합하기 위해 포스파티딜콜린(PC)을 합성하는 지배적인 메커니즘이다.CDP-콜린 경로는 케네디 경로로 알려진 것의 절반을 나타냅니다.나머지 절반은 인지질 포스파티딜레탄올아민(PE)[1]의 생합성을 담당하는 CDP-에탄올아민 경로이다.

CDP-콜린 경로는 세포에 외인성 콜린을 흡수하면서 시작된다.첫 번째 효소 반응은 콜린인산화효소(CK)에 의해 촉매되며, 포스포콜린을 형성하기 위한 콜린의 인산화를 포함한다.다음으로 속도제한효소인 CTP:포스포콜린시티딜전달효소(CTP:포스포콜린시티딜전달효소)에 의해 촉매된 CTP를 첨가하여 포스포콜린을 활성화하여 CDP-콜린을 형성한다.경로의 마지막 단계는 콜린/에탄올아민 포스포트랜스퍼라아제(CEPT)[1]에 의해 촉매되는 PC를 형성하기 위해 콜린 헤드그룹을 디아실글리세롤(DAG) 골격에 추가하는 것을 포함한다.

포스파티딜콜린은 포스포리파아제에 의해 작용하여 다른 대사물을 형성할 수 있다.

콜린 수송

포유류의 세포는 콜린 드 노보를 합성할 수 없기 때문에 식단에서 나오는 외부적인 원천에 의존해야 한다.콜린 흡수는 주로 고친화성 나트륨 의존 콜린 트랜스포터(CHT)에 의해 이루어지며 에너지원으로 ATP를 필요로 한다.한편 콜린은 저친화성 나트륨의존성 유기 양이온수송단백질(OCTs) 및/또는 카르니틴/유기 양이온수송체(OCTNs)의 활성화를 통해 세포에 들어갈 수 있으며 ATP를 필요로 하지 않는다.마지막으로 콜린은 콜린 트랜스포터 라이크 단백질 1(CTL1)[3]을 포함한 중간 친화도 트랜스포터를 통해 세포에 들어갈 수 있다.

체내화된 콜린의 운명은 세포 유형에 따라 달라진다.시냅스 전 뉴런에서 콜린 아세틸전달효소에 의해 대부분의 콜린이 아세틸화되어 신경전달물질인 아세틸콜린을 형성하게 됩니다.대부분의 다른 세포들은 CDP-콜린 경로의 첫 번째 커밋 단계인 효소 콜린 키나제에 의해 콜린을 인산화한다.

콜린인산화효소(CK)

콜린인산화효소(CK)는 다음과 같은 반응을 [1]: 418 촉매하는 세포질 단백질이다.

  • 콜린+ATPγ포스포콜린+ADP

콜린의 인산화 외에도, CK는 또 다른 중요한 글리세린 인지질인 포스파티딜레타놀아민의 전구체인 에탄올아민을 인산화시키는 것으로 나타났다.CK는 α1, α2 또는 β 서브유닛 중 하나로 이루어진 이합체로서 기능한다.각 CK 동질체는 조직 전체에 널리 발현되지만, CKα는 고환과 간에서 농축되는 반면 CKβ는 간과 간에서 농축됩니다.CKα의 호모 접합 결실은 약 5일 후에 배아 치사성이지만, CKβ 결실은 그렇지 않다.

정상적인 상황에서 콜린 키나제는 CDP-콜린 경로의 속도 제한 단계가 아니다.그러나 빠르게 분열하는 세포에서는 PC 합성에 대한 수요 증가로 인해 CK 발현과 활성이 증가한다.

CTP: 포스포콜린시티딜전달효소(CCTV)

CTP: 포스포콜린 시티딜전달효소(CCTV)는 핵/세포 이동효소이며 다음과 [1]: 422 같은 반응을 촉매한다.

  • 포스포콜린+CTPγCDP콜린+PPi

CCT는 Pcyt1a 및 Pcyt1b에 의해 각각 부호화된 α 및 β 서브유닛의 이합체로서 기능한다.CCTα는 핵 국재 신호(NLS), α-나선막 결합 도메인, 촉매 도메인 및 인산화 도메인의 4가지 도메인을 가지고 있다.α와 β의 주요 차이점은 CCTβ가 NLS가 부족하여 CCTβ의 세포질 풀이 우세하다는 것이다.한편, NLS의 존재는 CCTα의 우세한 핵풀을 초래한다. CCTα는 세포질 사이에서 세포질(비활성인 것으로 간주됨)을 순환하며, 세포질은 세포질에서 세포막과 결합하며, 지질 활성제에 반응하여 활성화되거나 PC 수요가 높을 때 세포주기를 통해 진행 중에 활성화된다.

CCTα는 양성 효소로, 비활성 가용성 형태 또는 활성 막 결합 형태로 존재한다.CCTα가 막결합되어 있는지 여부는 주로 막의 상대적 조성에 의해 결정된다.막이 PC가 낮고 음이온성 지질, 디아실글리세롤 또는 포스파티딜타놀아민으로 상대적으로 농축된 경우 CCT는 막 결합 도메인을 통해 막 이중층에 삽입된다.이 결합 이벤트는 촉매 도메인의 자기억제적 제약을 완화하여 포스포콜린의 Km을 감소시킨다.

콜린/에탄올아민인산전달효소(CEPT)

CDP-콜린 경로에서 마지막 효소 반응인 콜린/에탄올아민 포스포트랜스퍼라아제(CEPT) 또는 콜린 포스포트랜스퍼라아제(CPT)는 다음과 같은 [1]: 423 반응을 촉매한다.

  • CDP콜린+1,2-디아실글리세롤γ포스파티딜콜린+CMP

CDP-콜린 경로의 마지막 단계는 CPT 또는 CEPT에 의해 촉매되며, 각각 골지 또는 소포체에 국소화된다.CPT와 CEPT는 60% 배열 유사성을 공유하는 별도의 유전자에 의해 암호화된다.두 아이소폼 모두 7개의 막 통과 세그먼트와 CDP-알코올 결합에 필요한 촉매 도메인 근처의 α-나선을 포함한다.

CPT는 CDP-콜린만 인식하는 반면, CEPT는 CDP-콜린과 CDP-에탄올아민 모두를 인식한다.이 이중특이성의 이유는 전적으로 알려져 있지 않습니다.CEPT는 주로 PC 합성의 대부분을 담당하는 효소로 간주되며, CPT는 골지(Golgi)에서 독점적인 역할을 하며, 골지(Golgi)에서 중요한 두 번째 전달자인 전구체 DAG의 수준을 제어할 수 있다.

CPT도 CEPT도 환율제한으로 간주되지 않지만 DAG가 제한되어 있는 경우에는 환율제한이 될 수 있습니다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g Gibellini F, Smith TK (Jun 2010). "The Kennedy pathway--De novo synthesis of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine". IUBMB Life. 62 (6): 414–28. doi:10.1002/iub.337. PMID 20503434.
  2. ^ Kennedy EP, Weiss SB (Sep 1956). "The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipides". The Journal of Biological Chemistry. 222 (1): 193–214. doi:10.1016/S0021-9258(19)50785-2. PMID 13366993.
  3. ^ Michel V, Yuan Z, Ramsubir S, Bakovic M (May 2006). "Choline transport for phospholipid synthesis". Experimental Biology and Medicine. 231 (5): 490–504. doi:10.1177/153537020623100503. PMID 16636297. S2CID 12480621.