항바이러스

Antivirulence

항바이러스제는 독성인자를 차단하는 개념이다.[1]박테리아에 대해서는 현 정권이 훨씬 선택적 압력(항체 내성)을 더 많이 발생시키므로 대량 살상보다는 독성을 차단하는 작용제를 설계하자는 취지다.

1950년대 초부터 다량의 항생제 내성 일반 병원체 균주(그람 음성 및 그람 양성 모두)의 출현으로 인해 많은 수의 항생제가 거의 효과적이지 않고 유용하지 않게 되었다.이 시나리오는 미생물 자체의 생장을 죽이거나 억제하지 않고, 따라서 항생제 내성 페놈을 촉진하기 위해 제한된 선택적 압력으로 감염병의 미생물의 원인 해제를 목적으로 하는 제제(항균제 또는 항정신병제)에 초점을 맞춘 대안 전략 연구를 자극했다.에논. 항바이러스 전략은 병원성 메커니즘과 그것들의 기반이 되는 맹독성 요인에 대한 지식이 필요하다.독성인자는 병원균이 보유하여 숙주에게 피해를 입히는 무기로서, 유착, 침입, 식민지화 등 병원생성의 다양한 단계에 관여하는 분자나 박테리아 세포구조물이며, 또한 숙주 방어에서 벗어나 숙주조직에 해를 입히는 능력(박테리아)이다.l 엔도톡신 및 엑소톡신).

접착

박테리아 표면 분자와 숙주 리간드 사이의 직접적이고 구체적인 상호작용을 수반하는 숙주조직에 대한 박테리아 유착은 그람 양성 병원체와 그람 음성 병원체 모두의 미생물 군집화와 감염을 위한 기본적인 단계다.병원체의 첫 단계인 유착을 방해하는 것은 감염을 예방하거나 치료하는 효율적인 방법이 될 수 있다.[2]그람 양성 병원균과 그람 음성 병원균은 필라멘트로 알려진 장기를 통해 숙주 조직에 달라붙는다.[3]초기 박테리아 접착, 침공, 바이오필름 형성에 대한 섬유의 기능은 그램 음성 박테리아에 대해 주로 연구되어 왔다.필리시드의 합성, 샤페론-하위부 교호작용을 목표로 합성된 화학 물질, 그리고 심방 유도 단백질로 알려진 그람 음성에서 필리시의 생물 발생에 관여하는 단백질과의 샤페론 상호작용에 관한 몇 가지 연구가 있다.[4]요로감염증(UPEC)은 요로감염증(UTIs)의 주요 항생물학적 물질로 필리시드 화합물 개발을 위한 그람 음성 병원체의 모델로 연구되는 경우가 많다.필린 성분의 유사한 구조적 모티브가 펩티도글리칸과 연결된 그람 양성 표면 단백질, 접착 매트릭스 분자 인식 미생물 표면 성분(MSCRAMMs)의 중요한 제품군에서 발견되어 피브리노겐, 피브로넥틴, 콜라겐과 같은 숙주의 세포외 매트릭스 단백질을 인식할 수 있다.우리가 그람 양성 병원체 생성의 첫 단계와 바이오필름 형성에 있어 MSCRAMM이 행하는 중요한 부분을 고려한다면, 메커니즘에 관여하는 어떤 단일 표면 단백질 대신에 그러한 단백질을 세포벽과 연결시키는 것을 담당하는 효소인 Sortase A(SrtA)를 표적으로 하여 새로운 항바이러스제가 개발될 수 있을 것이다.독기가 [5]있는SrtA는 그램 양성 박테리아에서 표면 단백질을 박테리아 세포벽에 공동 고정시키는 역할을 하는 막 결합형 시스테인 트랜스펩티아제로서 3,6-분해된 트라이아졸로-티아졸 화합물은 포도상구균에 대한 항불균제로서 (동물 모델 포함) 사전 임상 평가를 받고 있다.[6]그램 양성 박테리아 내 다른 세포 표면 분자는 세포벽 고정장치 없이 접착과정에 관여하며, 월 티초산(WTA)과 지질초산과 같은 비 단백질의 접착제들이다.WTA는 숙주 감염에 필요하며 바이오필름 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 숙주 내 감염의 확립과 확산에 필요한 중요한 맹독성 인자임을 시사했다.따라서 WTA의 생합성에 관여하는 효소는 그람 양성 병원성 공정을 방해하는 새로운 항바이러스제의 좋은 대상으로 여겨질 수 있다.WTA의 S.aureus와 Bacillus subilis 돌연변이의 변종은 숙주 조직을 식민지화할 수 없고 동물 모델에서 감염을 확립하는 능력이 현저히 떨어지기 때문에 가능한 한 가지 대상은 WTA 생합성 경로다.[7]

승인된 항바이러스제

항바이러스 접근방식의 초기 예로는 주로 노출 후 환자에게 투여되는 항독소 항체를 이용한 세균독소의 불활성화(인공적으로 획득한 수동면역제를 유도하는 세론적 치료법)가 있다.감염 시 독소 불활성화가 급성 질환의 증상을 예방하거나 완화하는 효과적인 방법임이 입증된 만큼 새로운 독성 단독성 항체 개발에도 상당한 진전이 있었다.따라서 2016년 10월 미국 식품의약국(FDA)과 2018년 7월 이탈리아 약국(AIFA)은 재발 위험이 높은 환자에게 클로스트리디움 디피실리균 감염의 재발을 줄이기 위한 치료법으로 베즐로톡스맙(Zinplava)이라는 단핵 항체의 치료적 사용을 승인했다.[8]

참조

  1. ^ "Two-for-one bacterial virulence factor revealed". phys.org. Retrieved 17 January 2016.
  2. ^ Cascioferro, S, Totsika, M, & Schillaci, D. (2014)Sortase A: 항균성 약물 개발의 이상적인 대상.미생물 병원체, 77, 105-112. doi:10.1016/j.micpath.2014.10.007
  3. ^ 핑크너 JS, 레모트 H, 부엘렌스 F, 밀러 E, 아버그 V 등.(2006) 합리적으로 설계된 작은 화합물들은 우로패스 유발 박테리아에서 필루스 생물 발생을 억제한다.Natl Acad Sci U S 103: 17897-17902.
  4. ^ Piatek R, Zalewska-Pieck B, Dzierzbicka K, Makowiec S, Pilipczuk J, 외.(2013) 필라시데스는 Uropathogenive Escherichia로부터 FGL 보호자 1/ushrial Polyadesin의 생물 발생을 억제한다.BMC Microbiol13: 131.
  5. ^ Cascioferro, S, Raffa, D, Maggio, B, Raimondi, M. V, Schillaci, D, & Daidone, G. (2015)A 억제제 정렬:최근의 진보와 미래의 관점.의학저널, 58(23) 9108-9123. 도이:10.1021/acs.jmedchem.5b00779
  6. ^ 장J. 외, PNAS 16, 2014, 111(37)13517-13522, 포도상구균 소분자 억제제를 사용한 항감염 요법
  7. ^ Swoboda JG, Campbell J, Meredesis TC, Walker S(2010) 월 티초산 기능, 생합성, 억제.ChemBioChem 11: 35-45.
  8. ^ Dickey, S.W., Cheung, G.Y.C., Otto, M. 나쁜 벌레에 대한 다른 약: 항생제 내성 시대의 항바이러스 전략.자연 리뷰 약물 발견 16(7), 457-471, 2017