분수 킬

Fractional kill

종양학에서, 화학요법 한 번으로 종양의 모든 세포를 죽이지 않는다는 사실은 부분적 살상, 즉 부분적 세포 살상이라고 하는 잘 이해되지 않는 현상이다.

분수 킬 가설은 정의된 기간 동안 적용되는 정의된 화학요법 농도가 세포의 절대 수와 무관하게 모집단 내 세포의 일정 부분을 죽일 것이라고 명시한다.[1][2][3]고형종양에서는 종양의 약물에 대한 접근 부족으로 인해 사망하는 종양 세포의 분율이 제한될 수 있지만, 약물에 접근하는 것이 문제가 되지 않는 인간 백혈병, 림프종뿐만 아니라 백혈병의 동물 모델에서도 분수 킬 가설의 타당성이 확립되었다.[3]

각 치료와 함께 죽는 세포는 극히 일부에 불과하기 때문에 종양의 크기를 계속 줄이려면 반복적인 투여를 해야 한다.[4]현재의 화학요법 요법은 약물치료를 주기마다 적용하는데 독성에 의한 치료 빈도와 기간을 환자에게 제한한다.[3]목표는 연속적인 부분 살인으로 종양 수를 0으로 줄이는 것이다.[3]예를 들어, 화학요법의 주기당 99%의 사망을 가정할 때 10세포의11 종양은 6개의 치료주기인 1011 * 0.016 < 1의 세포보다 작은 세포로 감소한다.[3]그러나, 종양은 또한 치료 사이의 간격 동안 다시 자랄 수 있어, 각 부분 살인의 순 감소를 제한할 수 있다.[4]

부분 살인의 인용된 원인: 세포 주기 효과

치료에 반응하는 종양의 부분적 살인은 화학요법 약물의 세포주기 특수성 때문이라고 가정한다.[3][4]아라-C라고도 알려진 DNA-합성 억제제인 시타라빈(Cytarabine)은 고전적인 세포 주기 단계별 특화제로 꼽힌다.[4]항암화학요법 투약 일정은 세포주기의 DNA합성(S) 단계에서만 효과가 기대된다는 점에 착안해 최적화됐다.[4]이와 일관되게 백혈병 환자들은 24시간마다 받는 시타라빈 치료보다 12시간마다 받는 시타라빈 치료에 더 잘 반응한다.이러한 발견은 이러한 백혈병 세포의 S-phase가 18~20시간 지속되어 24시간마다 약물을 투여하면 일부 세포가 세포독성 효과를 벗어날 수 있다는 사실로 설명될 수 있다.[4]단, 아래와 같이 대체적인 설명이 가능하다.

세포 주기 단계별로 문서화된 약물의 세포 주기 효과 부족

세포가 세포 주기의 특정 지점에서 사멸을 겪는지에 대한 직접적인 정보는 거의 없다.[5]이 주제를 다룬 한 연구는 각각 세포 주기의 특정 단계에서 그 효과를 발휘하는 것으로 문서화된, 액티노마이신 D1, 캠토테신 또는 아프리디콜린으로 처리된 동기화된 세포의 흐름 세포측정 또는 용융법을 사용했다.[5]놀랍게도, 저자들은 각각의 약들이 세포주기의 모든 단계에서 세포사멸을 유발할 수 있다는 것을 발견했고, 약물이 세포사멸을 유발하는 메커니즘이 약물의 생화학 목표와는 독립적일 수 있음을 시사했다.[5]실제로 시타라빈의 S상 특수성에 관한 문헌을 통해 추적하면, 후기 논문에서 참조하는 시타라빈의 보고된 생화학 작용 부지에 근거하여 S상 특수성을 단순히 가정하는 연구로 이어진다.[6]캠토테신에 대한 세포 주기 효과의 부족은 최근 실세포 현미경 연구에서도 보고되고 있다.[7]

단백질 수준의 세포 대 세포 변화

스펜서 등의 [8]최근 논문은 TRAIL(TNF 관련 세포사멸 유도 리간드)을 이용한 치료의 경우 단백질 농도의 세포 대 세포 변동성이 부분 살인의 원인이 될 수 있다는 가능성을 제기하고 있다.TRAIL은 인체가 원산지인 리간드로 현재 암 치료제로 개발 중이다.스펜서 외 연구진은 균질 환경에서 자란 유전적으로 동일한 모집단에서도 여러 개의 세포 라인에서 단일 세포 수준에서 부분적인 살인을 관찰했다.본 논문은 이러한 세포선 중 두 개에서 종래의 설명(세포 순환 효과)을 배제하고 세포 초기 조건의 무작위 변화가 어떤 세포는 죽게 하고 다른 세포는 살아남게 한다는 가설을 뒷받침하는 증거를 제공하였다.

참조

  1. ^ 베렌바움, M. C. (1972)"화학요법제에 의한 인간 종양 세포의 부분적 살인의 생체내 결정."Chemother Rep 56(5): 563-71.
  2. ^ 스키퍼, H. E. (1979)"암 생물학의 역사적 이정표: 암 치료에 중요한 몇 가지(재방문)."세민 온콜 6(4): 506-14.
  3. ^ a b c d e f 샤브너, B., D. L. 롱고(2006년).암 화학요법과 생물요법: 원칙과 실천.필라델피아, 리핀콧 윌리안스 & 윌킨스.
  4. ^ a b c d e f 스키엘, R. T. (2003)암 항암화학요법 핸드북, 리핀콧 윌리엄스 & 윌킨스.
  5. ^ a b c 코터, T. G., J. M. 글리언 외(1992)"화학요법제에 의한 세포사멸의 유도는 세포주기의 모든 단계에서 발생한다."항암제 12(3): 773-9.
  6. ^ 스키퍼, H. E. F. M. 샤벨 주니어 외(1970년)."최적 치료 일정 설계에서 생화학적, 사이토키닌, 약리학적, 독성학적 관계의 복제"Chemother Rep 54(6): 431-50.
  7. ^ 코헨, A. A. N. 게바-자이터스키 외(2008)."약물에 대응하는 개별 암세포의 동적 단백질학"과학 322(5907): 1511-6.
  8. ^ 스펜서, S. L., S. 가우데 외(2009)."TRAIL에 의한 세포-세포 변동의 비유전적 기원"자연http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature08012.html.