연결 매핑

Association mapping

유전학에서 '연계불균형 지도'라고도 하는 연관성 매핑은 역사적 연계불균형(관측 가능한 특성)을 활용해 표현형(관측 가능한 특성)과 유전자형(생물의 유전적 구조)을 연결시켜 유전적 연관성을 밝혀내는 정량적 특성 loci(QTLs)를 매핑하는 방식이다.

이론

연관지도는 최근에야 모집단에 들어온 형질이 여전히 원래의 진화조상의 주변 유전적 배열, 즉 다시 말해 그 밖의 것보다 주어진 하플로타입 안에서 더 자주 발견될 것이라는 생각에 근거한다. 그것은 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs) 패널과 특정 표현형 사이의 유의미한 연관성에 대해 전체 게놈을 스캔함으로써 가장 자주 수행된다. 그런 다음 이러한 연관성은 ⑴ 관심의 특성에 직접 기여하거나 ⑵ 관심의 특성에 기여하는 정량적 특성 위치(QTL)와 불균형하게 연계/연계되어 있음을 보여주기 위해 독립적으로 검증되어야 한다.[1]

연관성 매핑은 DNA 서열 다형성을 유발하는 형질의 검출과 표현형과 매우 유사한 유전자형의 선택을 용이하게 하기 위해 형질의 표현형 차이에 관련된 특정한 기능적 유전자 변형(로시, 알레르)을 식별하고자 한다. 이러한 기능적 변형을 식별하기 위해서는 SNP와 같은 높은 처리량 마커가 필요하다.[2]

사용하다.

연관성 매핑의 장점은 통계적으로 매우 강력한 방식으로 고해상도 양적 특성을 매핑할 수 있다는 것이다. 그러나 연관성 매핑은 또한 관심 유기체의 게놈 내 SNP에 대한 광범위한 지식이 필요하며, 따라서 연구가 잘 되지 않았거나 잘 알려지지 않은 유전자를 가지고 있지 않은 종에서 수행하기가 어렵다.[3] 연관성 매핑은 특히 게놈 전체 연관 연구(GWAS)의 형태로 인간 질병 연구에 가장 광범위하게 적용되어 왔다. 게놈 전체 연관성 연구는 특정 관심 특성 또는 인간 질병의 경우 특정 관심 질병과 연관된 SNP에 대해 전체 게놈을 스캔하여 수행된다.[1][4] 지금까지, 수천 개의 게놈 광범위한 연관성 연구가 인간 게놈에 대해 수행되어 왔으며, 이는 다양한 복잡한 인간 질병(예: 암, 알츠하이머병, 비만)과 관련된 SNP를 식별하기 위한 시도였다. 이와 같이 공개된 모든 GWAS의 결과는 NIH 데이터베이스에 유지된다(그림 1). 그러나 이러한 연구가 임상적으로 또는 치료적으로 유용했는지는 여전히 논쟁의 여지가 있다.[4]

그림 1 2009년 6월 6일까지 게놈 전체 연관성을 발표하였고, 439는 GWA를 페이지 < 5 × 10에−8 발표하였다.

유형 및 변동

(가) 구성원이 독립적이라고 가정되는 모집단의 연관성 매핑.

연관성을 테스트하기 위한 몇 가지 표준 방법. 사례 통제 연구 – 사례 통제 연구는 특정 유전적 변종이 인간의 질병 위험 증가와 관련이 있는지를 판단하기 위해 사용된 첫 번째 접근법 중 하나이다. Woofle은 1955년에 유전자형 의존적 위험을 평가하는 데 사용될 수 있는 상대적 위험 통계를 제안했다. 그러나 이러한 연구에 대한 지속적인 우려는 일치하는 사례와 제어의 적절성이다. 특히 인구 층화는 거짓 양성 연관성을 낳을 수 있다. 이러한 우려에 대해 포크와 루벤슈타인(1987)은 가족 기반 제어를 사용하는 상대적 위험을 평가하는 방법을 제안하여 이러한 잠재적 오류의 원인을 제거했다. 기본적으로, 이 방법은 영향을 받는 자손에게 전달되지 않은 부모의 알레르기와 하플라타입의 대조 검체를 사용한다.

(나) 구성원이 관련이 있다고 가정되는 연결 매핑 모집단

현실 세계에서는 독립적인 (관련되지 않은) 개인을 찾기가 매우 어렵다. 모집단 기반 연결 매핑은 내포된 연결 매핑에서 모집단 계층화 또는 관련성을 제어하도록 수정되었다. 그러나 모집단 기반 QTL 매핑에는 다른 한 가지 제한이 있는데, 이는 유리한 알레르기의 빈도가 상대적으로 높아야 탐지할 수 있는 경우다. 일반적으로 유리한 알레르기는 희귀 돌연변이 알레르기가 있다(예를 들어 저항성 부모가 10000개 유전자형 중 1개일 수 있다). 관련 모집단의 연결 매핑의 또 다른 변종은 가족 기반 연결 매핑이다. 패밀리 기반 연결 매핑에서는 여러 개의 관련 없는 개인 대신 여러 개의 관련 없는 패밀리 또는 혈통이 사용된다. 가족 기반 연결[5] 매핑은 돌연변이 알레르기가 모집단에서 내향적인 상황에서 사용할 수 있다. 가족에 기반을 둔 한 가지 인기 있는 연합 지도는 전송불균형 시험이다. 자세한 내용은 패밀리 기반 QTL 매핑을 참조하십시오.

이점

쌍방향 교차에서의 전통적인 QTL 매핑에 비해 균사체 집합체 또는 자연 모집단의 개인 표본을 활용하는 모집단 기반 연결 매핑의 장점은 주로 표식기와 특성 상관관계에 대한 광범위한 배경과 함께 광범위한 유전적 변동의 가용성에 기인한다. 연관성 매핑의 장점은 통계적으로 매우 강력한 방식으로 고해상도 양적 특성을 매핑할 수 있다는 것이다. 매핑의 분해능은 게놈 전체에서 발생한 LD, 즉 마커의 비랜덤 연관성의 정도에 따라 달라진다. 연관성 지도는 다양한 유전적 물질을 조사하고 잠재적으로 근본적인 형질의 여러 알레르기와 메커니즘을 식별할 수 있는 기회를 제공한다. 그것은 장기간에 걸쳐 발생한 재결합 이벤트를 사용한다. 연관성 매핑은 연관성을 위해 역사적으로 측정된 특성 데이터를 이용할 수 있는 가능성을 허용하며, 마지막으로 접근 시간을 절약하고 비용 효율적으로 만드는 값비싸고 지루한 양방향 모집단을 개발할 필요가 없다.[6][7]

제한 사항

관련 연구의 주요 쟁점은 잘못된 긍정을 찾는 경향이다. 원하는 특성을 보이는 개체군도 특정 유전자 변형을 가지고 있다. 그 변종이 실제로 그 형질을 통제하기 때문이 아니라 유전적 관련성 때문이다. 특히 인과관계가 아닌 간접적인 연관성은 표본 크기나 마커 수를 늘려도 제거되지 않는다. 그러한 잘못된 긍정의 주요 근원은 인과와 비의학 사이트, 둘 이상의 인과 사이트와 인식의 연관성이다. 이러한 간접적인 연관성은 게놈 전체에 무작위로 분포되지 않으며 모집단 구조에서 발생하는 거짓 양성보다 덜 흔하다.[8]

마찬가지로, 인구 구조는 항상 일관된 문제로 남아있다. 인구 구조는 마커와 특성 사이에 거짓된 연관성을 초래한다. 이는 연구자들이 자신들이 만든 가족의 유전적 구조를 알기 때문에 일반적으로 연계 분석에서는 문제가 되지 않는다. 그러나 다양한 인구 사이의 관계가 반드시 잘 이해되지 않는 연관성 매핑에서 친족과 진화 이력에서 발생하는 표식-트래이트 연관성은 인과관계로 쉽게 오인될 수 있다. 이는 혼합모델 MLM으로 설명할 수 있으며, Q+K 모델이라고도 불리며, 인구구조와 암호화된 가족관계 모두를 통제함으로써 거짓 양성률을 더욱 감소시키기 위해 개발되었다.[9]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Gibson, G.; Muse S.V. (2009). A Primer of Genome Science. MA: Sinauer Associates.
  2. ^ Hoeschele, I. (2004-07-15). "Mapping Quantitative Trait Loci in Outbred Pedigrees". Handbook of Statistical Genetics. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. doi:10.1002/0470022620.bbc17. ISBN 978-0470022627.
  3. ^ Yu, J.; Holland, J.B.; McMullen, M.D.; Buckler, E.S. (2008). "Genetic design and statistical power of nested association mapping in maize". Genetics. 178 (1): 539–551. doi:10.1534/genetics.107.074245. PMC 2206100. PMID 18202393.
  4. ^ a b Nussbaum, R.L.; McInnes, R.R.; Willard, H.F. (2007). Genetics in Medicine. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier.
  5. ^ 로지아라 U.R., J.L 곤잘레스 헤르난데스, K.D. 글로버, K.R. 게디, J.M. 스타인 2009년 밀의 후사륨 머리마름에 대한 저항성을 가진 식물 번식 모집단의 가족 기반 특성 위치 매핑 이론 및 응용 유전학 118:1617-1631 외부 링크
  6. ^ 압두라흐모노프 1세, 압두카리모프 A. (2008) 식물 세균 자원의 유전적 다양성을 이해하기 위한 연관성 매핑의 적용. 국제 식물 유전학 저널 doi:10.1155/2008/574927.
  7. ^ Kraakman, A. T. W. (2004-09-01). "Linkage Disequilibrium Mapping of Yield and Yield Stability in Modern Spring Barley Cultivars". Genetics. 168 (1): 435–446. doi:10.1534/genetics.104.026831. ISSN 0016-6731. PMC 1448125. PMID 15454555.
  8. ^ Platt, A.; Vilhjalmsson, B. J.; Nordborg, M. (2010-09-02). "Conditions Under Which Genome-Wide Association Studies Will be Positively Misleading". Genetics. 186 (3): 1045–1052. doi:10.1534/genetics.110.121665. ISSN 0016-6731. PMC 2975277. PMID 20813880.
  9. ^ Yu, Jianming; Pressoir, Gael; Briggs, William H; Vroh Bi, Irie; Yamasaki, Masanori; Doebley, John F; McMullen, Michael D; Gaut, Brandon S; Nielsen, Dahlia M (2005-12-25). "A unified mixed-model method for association mapping that accounts for multiple levels of relatedness". Nature Genetics. 38 (2): 203–208. doi:10.1038/ng1702. ISSN 1061-4036. PMID 16380716.