사쿠비트릴/발사르탄

Sacubitril/valsartan
사쿠비트릴/발사르탄
Sacubitril/valsartan
의 조합
사쿠비트릴네프릴신 억제제제
발사르탄안지오텐신 2 수용체 길항제
임상자료
상명엔트레스토, 아즈마르다, 네파르비스 등
기타 이름LCZ696
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a615039
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정
입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • US: ℞ 전용 [3]
  • EU: Rx 전용
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
식별자
CAS 번호
펍켐 CID
유니
케그
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C96H120N126O21
어금질량1916.018 g·1911−1
3D 모델(JSmol)
  • CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C3=C2C3=NN=N[N-]3)C(C(C)C(=O)[O-]CCCCC(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C3=C2C3=NN=N[N-]3)C(C(C)C(=O)[O-]CCOC(=O)C(C)CC(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)NC(=O)CC(=O)[O-]CCOC(=O)C(C)CC(CC1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2)NC(=O)CC(=O)[O-]O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[나+][나+][나+][나+][나+] [나+]
  • InChi=1S/2C24H29N5O3.2C24H29NO5.6Na.5H2O/c2*1-4-5-10-21(30)29(22(16(2)3)24(31)32)15-17-11-13-18(14-12-17)19-8-6-7-9-20(19)23-25-27-28-26-23;2*1-3-30-24(29)17(2)15-21(25-22(26)13-14-23(27)28)16-18-9-11-20(12-10-18)19-7-5-4-6-8-19;;;;;;;;;;;/h2*6-9,11-14,16,22H,4-5,10,15H2,1-3H3,(H2,25,26,27,28,31,32);2*4-12,17,21H,3,13-16H2,1-2H3,(H,25,26)(H,27,28);;;;;;;5*1H2/q;;;;6*+1;;;;;/p-6/t2**22-;2*17-,21+;;;;;;;;;;;;;;;/m0011.........../s1
  • 키:ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H

엔트레스토라는 브랜드명으로 판매되는 새쿠비트릴/발사르탄심부전에 사용하기 위한 고정 약물 복합제다.신자유신 억제제 사쿠비트릴안지오텐신 수용체 차단제 발사르탄으로 구성된다.방출 분율이 감소된 심부전이 있는 사람에게 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제의 대체용으로 사용할 것을 권장한다.[7]

잠재적인 부작용으로는 혈관부종, 신장질환, 저혈압 등이 있다.[7]이 조합은 때로 "안지오텐신 수용체-신선 억제제"(ANNi)로 설명되기도 한다.[8]사쿠비트릴은 네프리실린 효소 억제제 역할을 하고 발사르탄은 안지오텐신 수용체 차단제 역할을 하기 때문에 이 약물 조합은 보통 ACe 억제제로 혈관부종 이력이 있는 환자에게 주어지지 않는다.

2015년 미국과 유럽연합(EU)에서 의료용으로 승인됐다.[9][10][4]2016년 호주에서 의료용으로 승인되었다.[1]

구조활동관계

Sacubitril은 에스테라제에 의한 탈에틸화에 의해 대사적으로 활성화되는 분자다.분자의 활성 형태인 Sacubitrilat은 분자의 약물을 낮추는 효과를 담당한다.

의학적 용법

심부전에 대한 다른 표준 치료법(예: 베타 차단제)과 함께 심부전이 있는 사람에게 ACE 억제제안지오텐신 수용체 차단제(ANGOTensin reception blocker)[11][8][7][9][12]노바티스는 LVEF(HFEF)가 보존된 상태에서 심장마비에 대한 사용을 조사하기 위해 PARAGON-HF 재판에 자금을 지원했다. PARAGON-HF 실험은 HFP 치료에 사쿠바틸/발사르탄의 사용을 조사하기 위해 고안되었다.LVEF가 45% 이상인 EF 환자2019년 결론이 나면서 심부전 관련 입원이나 심혈관 질환으로 인한 사망 감소에 대한 의의를 보이지 못해 HFEF 가입자에게 제한된 수혜를 보이는 것으로 나타났다.[13]HFP 치료법을 조사하는 37개 시험의 데이터에 대한 코크란 체계적 검토EF는 또한 이 시기에 HFPEF가 있는 환자에게 ACE 억제제, ARB 또는 ARNI의 사용을 뒷받침할 증거가 부족하며, HFP에 대한 주요 약리학적 치료법을 제시하였다.EF는 여전히 고혈압과 같은 동반성 질환의 치료법이나 부패의 다른 방아쇠로 남아있다.[14]NYHA Class II 또는 III 심장마비의 증상을 보이고 ACE 억제제 또는 ARB의 최대 허용 용량에도 불구하고 여전히 증상이 있는 환자들은 심혈관계 및 모든 원인 사망의 위험을 감소시키기 위해 Sacubitril/valsartan 이중요법을 고려할 수 있다.[15]사망률 편익은 LVEF가 35%[13][15] 미만인 경우에만 지금까지 관찰되었다.

2.3년간 ACE 억제제안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제로부터 사쿠비트리엘/발사르탄으로 100명을 바꾸면 사망 3명, 심부전을 위한 입원 5명, 전체 입원 11명이 예방된다.[12]

역효과

일반적인 부작용[>1%]에는 고칼라혈증[혈중 칼륨 수치가 높고, 발사르탄의 알려진 부작용], 저혈압[저혈압, 혈관조영기와 세포외액 볼륨감축기에 공통], 지속적인 건기침과 신장기능 저하][15][13][16] 등이 있다.

혈관부종은 드물지만 더 심각한 반응으로 일부 환자에게서 발생할 수 있으며 얼굴과 입술이 붓는 것을 포함한다.[15][13][16]혈관부종은 흑인에게 더 흔하다.[15]안지오데마 발생 위험을 줄이기 위해 안지오텐신 변환 효소 억제제 투여 후 36시간 이내에 사쿠비트릴/발사르탄을 복용해서는 안 된다.[15]

sacubitril/valsartan 재판에서는 그 부작용 혼자 혹은enalapril valsartan[ 안지오텐신 변환 효소 저해제]과 매우 유사하다는 것은, 저혈압의 sacubitril/valsartan에서 이 사건 약간 높으면 혈관 부종의 위험 이런 비슷한, 고 칼륨 혈증, 신장 장애와 약간 낮은 기침을 하는 것의 기회와 비교가 된다.[15][13][16]

Sacubitril/valsartan은 선천적 결함의 위험인 것으로 알려진 발사르탄을 함유하고 있기 때문에 임신 중에 억제된다.[3]

약리학

발사르탄은 안지오텐신 2 수용체 타입 1(AT1)을 차단한다.이 수용체는 혈관 매끄러운 근육 세포와 알도스테론 분비를 담당하는 부신조나 글로머룰로사 세포 모두에서 발견된다.AT1 봉쇄가 없을 때, 안지오텐신은 직접적인 혈관 수축과 부신 알도스테론 분비를 유발하고, 알도스테론은 세포외액(ECF) 부피를 확장하는 나트륨 재흡수를 촉진하기 위해 신장의 원위관 세포에 작용한다.따라서 (AT1)의 봉쇄는 혈관 확장 및 ECF 볼륨 감소를 야기한다.[17][18]

사쿠비트릴(Sacubitril)은 에스테라제를 통해 탈윤하사쿠비트리라트(LBQ657)로 활성화되는 프로드러브다.[19]사쿠비트리라트는 나트륨성 펩타이드, 브래디키닌, 아드레노메둘린바소액티브 펩타이드 성분을 분해하는 중성 내포펩타이드 효소인 [20]네프리실리신을 억제한다.따라서 사쿠비트릴은 이러한 펩타이드의 수치를 증가시켜 나트륨 배출을 통한 혈관 확장 및 ECF 부피 감소를 유발한다.[21]

이러한 작용에도 불구하고 네프릴신 억제제는 스스로 복용했을 때 고혈압과 심부전 치료에 제한적인 효능을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.[22][23]이는 신실 활성의 감소에 의해 안지오텐신 II의 효소 분해량이 감소하여 전신 안지오텐신 II 수치가 증가하며 심혈관 질환 치료에서 이 약품군의 긍정적 효과가 부정되기 때문으로 풀이된다.[23]네프릴신 억제제 및 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제와의 결합 치료는 안지오텐신 II 수치를 낮추는 데 효과적이며, ACE 억제제에만 비해 혈압을 낮추는 데 우위가 있는 것으로 나타났다.[24]그러나 ACE와 네프리미신 모두의 억제로 인한 브래디키닌의 증가로 인해 이 결합 치료 후 ACE 억제에만 비해 혈관부종의 상대위험이 3배 증가하였다.[24]네프리신 억제제를 ACE 억제제 대신 안지오텐신 수용체 차단제와 결합하면 혈관부종의 위험성이 유사한 동시에 ACE 억제제 치료로 중간-중증 심장부전을 치료하는 데 우위성을 보이는 것으로 나타났다.[12][25]

네프리신 또한 뇌척수액에서 아밀로이드 베타 단백질을 제거하는 역할을 하고 있으며, 사쿠비트릴에 의한 억제에서는 건강한 피험자(Entresto 194/206, 2주)에서 AB의1-38 수치가 증가하는 것으로 나타났다.아밀로이드 베타(Amyloid beta)는 알츠하이머병 발병에 기여하는 것으로 여겨지며, 사쿠비트릴이 알츠하이머병 발달을 촉진할 수 있다는 우려가 존재한다.[3][26]

화학

Sacubitril/valsartan은 1:1 어금니 비율로 공동결정화된 Sacubitril과 Valsartan이다.사쿠비트릴/발사르탄 복합체 1개소는 사쿠비트릴 음이온 6개, 발사르탄 디아니언 6개, 나트륨 양이온 18개, 물의 분자 15개로 이루어져 있어 분자식 CHNNA288330361848·15가 생성된다.HO2분자 질량 5748.03 g/mol.[27][28]

이 물질은 얇은 육각형 판으로 구성된 흰색 분말이다.고체 형태는 물론 pH 5~7의 수용액(물)에서도 안정적이며, 용해점은 약 138 °C(280 °F)이다.[28]

역사

노바티스에 의해 개발되는 동안 엔트레스토는 LCZ696으로 알려져 있었다.[8]2015년 7월 7일 FDA의 우선심사 절차에 따라 승인되었다.[9]2015년 유럽에서도 승인됐다.[4]

사회와 문화

시험 설계

PRADIARD-HF 임상시험에 대한 논란이 있었는데, 이 실험에 근거한 3단계 임상시험은 FDA의 승인을 받았다.예를 들어, BMJ 블로그의 주요 의료기사와 2015년 12월에 주간 리뷰를 작성하는 의사 리처드 리먼 모두 임상경제검토연구소(ICER)의 보고서를 통해 임상시험의 설계가 너무 인위적이고 peo를 반영하지 않아 위험 대비 편익 비율이 적절하게 결정되지 않았다는 사실을 발견했다.의사들이 주로 겪는 심부전을 [29]: 28 [30]앓다2019년 PIGNER-HF와 PARAGON-HF 실험에서는 최근 심각한 심부전으로 입원한 환자 800명과 심부전 증상이 덜한 환자 4800명의 사쿠비트릴/발사르탄 효과를 각각 연구했다.[16][13]이 약은 다양한 환자의 세 번의 모든 실험에서 현재 치료법과 비교하여 매우 낮은 혈압의 높은 안전도로 지속적으로 유사한 수준의 안전성을 보여주었지만, 심장 마비가 더 진행된 환자들에서만 효과가 나타났다.[15][13][16]2015년 12월 스티븐 니센을 비롯한 심장학 사상 지도자들은 사쿠비트릴/발사르탄의 승인이 2015년 심장학 임상실습에 가장 큰 영향을 미쳤다고 밝혔고, 니센은 이 약을 "진실로 획기적인 접근법"[31]이라고 불렀다.

2015년 한 리뷰는 Sacubitril/valsartan은 "방출 분율이 감소된 만성 심부전 치료의 진전"을 나타내지만, 이 약물에 대한 광범위한 임상 성공은 특히 임상 실험 모집단의 것과 유사한 특성을 가진 적절한 환자에게 사용하기 위해 주의를 기울여야 할 것이라고 언급하였다.또 다른 2015년 리뷰에서는 사쿠비트리엘/발사르탄의 사망률과 입원율의 감소를 "스트라이킹"이라고 불렀지만, 고혈압, 당뇨, 만성 신장질환을 앓고 있는 심장질환자 및 노인들에게 미치는 그것의 영향은 더 많은 평가가 필요하다고 언급했다.[32][33]

경제학

영국의 NHS(National Health Service)에 대한 도매 비용은 2017년 현재 1인당 연간 약 1,200파운드다.[34]미국의 도매가격은 2015년 현재 연간 4,560달러다.[29]발사르탄과 같이 사쿠비트릴이 없는 유사한 등급의 일반 의약품은 연간 약 48달러의 비용이 든다.[35]한 산업 재정 분석에서 QALY(품질 조정 수명 연도)당 비용이 45,017달러인 것으로 나타났다.[36]

리서치

PRADIRAID-HF 시험(밀턴 패커가 주요 조사자 중 한 명이었던)은 치료를 사쿠비트리릴/발사르탄과 비교했다.[37]심부전 및 LVEF 감소(10,513명)가 있는 사람들은 enal4월 이후 sacubitril/valsartan으로 단기적으로 순차적으로 치료를 받았다.두 가지 요법(8442, 80%)을 모두 견딜 수 있는 요법은 임의로 장기요법이나 사쿠비트릴/발사르탄으로 지정했다.참가자는 주로 백인(66%), 남성(78%), 중장년층(63.8+/- 11세)으로 NYHA 2단계(71.6%), 심장마비 3단계(23.1%) 순이었다.[38]

사전 지정된 중간 분석 결과, 심혈관 사망이나 심부전의 주요 종말점이 4월에 치료된 그룹에 비해 감소했다는 것이 밝혀지면서 재판은 일찍 중단되었다.개별적으로 보면, 심혈관 사망과 심부전 입원의 감소는 통계적 중요성을 유지했다.[12]enal4월에 비해 sacubitril/valsartan은 다음을 감소시켰다[38][39].

  • 심혈관 사망 또는 심부전을 위한 입원 복합 종말점 (1992년 21.8% vs 26.5%)
  • 심혈관계 사망(심장혈관 사망률 13.3% vs 16.5%)
  • 심장마비 악화로 첫 입원(심장마비 12.8% vs 15.6%) 및
  • 전체 원인 사망률(평균 17.0% vs 19.8%)

임상시험의 한계에는 입원 환자와 NYHA 심부전 등급 IV 증상이 있는 환자에 대한 치료 개시 경험이 거의 없다.[40][41]또한 시험에서는 발사르탄의 최대 용량(더하기 sacubitril)을 최대 용량인 enal4의 최대 용량과 비교했으며, 따라서 심장마비에 ACE 억제제의 현재 골드 표준 사용과 직접적으로 비교되지 않아 시험 결과의 유효성이 감소되었다.[42][43]

참조

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