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독소-항독소계

Toxin-antitoxin system
(가) 독소 항티톡신 시스템의 수직 유전자 전달. (나) 독소 항티톡신 시스템의 수평 유전자 전달.PSK는 분리 후 살인을 의미하고 TA는 독소와 항독소를 부호화하는 위치를 나타낸다.[1]

독소 항티톡신 시스템은 "톡신" 단백질과 그에 상응하는 "항티톡신"을 모두 암호화하는 두 개 이상의 밀접하게 연결된 유전자의 집합이다.독소 항독소 체계는 원핵생물에서 널리 분포하고 있으며, 유기체들은 종종 그것들을 여러 부씩 복사하여 가지고 있다.[2][3]이러한 시스템이 전이 가능한 유전적 요소인 플라스미드에 포함되어 있을 때, 그들은 세포 분열 후에 플라스미드를 물려받은 딸 세포만이 살아남도록 보장한다.만약 플라스미드가 딸세포에 없다면 불안정한 항독소가 분해되고 안정적인 독성 단백질이 새로운 세포를 죽인다; 이것은 '집단 후 살해'(PSK)라고 알려져 있다.[4][5]

독소-항독소 시스템은 일반적으로 항독소가 독소를 중화시키는 방법에 따라 분류된다.I형 독소-항독소 시스템에서 독소를 암호화하는 메신저 RNA(mRNA)의 번역은 독소 mRNA를 결합하는 작은 비코딩 RNA 항독소의 결합에 의해 억제된다.타입 II 시스템의 독성 단백질은 항독소 단백질의 결합에 의해 번역 후 억제된다.타입 III 독소-항독소 시스템은 독소 단백질에 직접 결합하여 그 활동을 억제하는 작은 RNA로 구성된다.[6]IV-VI형도 있는데, 흔하지 않다.[7]독소 항독소 유전자는 수평 유전자 전이를[8][9] 통해 유전되는 경우가 많고 항생제 내성과 독성을 부여한 플라스미드에서 발견된 병원성 박테리아와 관련이 있다.[1]

염색체 독소 항티톡신 시스템도 존재하는데, 이들 중 일부는 스트레스에 반응하여 세포 주기 정지를 유발하고 프로그래밍된 세포 사멸을 가져오는 등의 세포 기능을 수행하는 것으로 생각된다.[1][10]진화론적 측면에서 독소 항독소 시스템은 숙주 유기체에 이익이 되든 안 되든 시스템의 목적이 복제라는 점에서 이기적인 DNA로 볼 수 있다.일부에서는 독소 항itoxin 시스템의 진화를 설명하기 위해 적응 이론을 제안하였다. 예를 들어 염색체 독소 항itoxin 시스템은 숙주 게놈의 대규모 삭제 상속을 막기 위해 진화했을 수 있다.[11]독소 항티톡신 시스템은 세포 라인의 플라스미드 유지, 항생제 표적, 양성 선택 벡터 등 여러 가지 생명공학 용도를 가지고 있다.[12]

생물학적 함수

이동 DNA의 안정화 및 적합성

위에서 설명한 것처럼 독소 항독소 시스템은 플라스미드 중독 모듈로 잘 특징지어진다.또한 독소 항티톡신 시스템이 플라스미드 배제 모듈로 진화했다는 제안도 나왔다.동일한 비호환성 그룹에서 두 개의 플라스미드를 운반하는 세포는 결국 어느 한쪽 플라스미드를 운반하는 두 딸 세포를 생성하게 될 것이다.이러한 플라스미드 중 하나가 TA 시스템을 위해 인코딩되는 경우, 다른 TA 없는 플라스미드 시스템에 의한 "변위"는 그 유산을 방지하고 따라서 인종 차별 후 살인을 유발할 것이다.[13]이 이론은 컴퓨터 모델링을 통해 확증되었다.[14]독소 항독소 시스템은 또한 결합 트랜스포존과 온대 박테리오패지와 같은 다른 이동 유전적 요소에서도 발견될 수 있으며 이러한 요소들의 유지와 경쟁에 관련될 수 있다.[15]

게놈 안정화

시노르히조비움 멜릴로티의 염색체 지도에 25개의 염색체 독소 항티톡신 시스템이 있다.주황색 라벨로 표시된 로키는 TA 시스템이고[16] 녹색 라벨은 부착 시스템을 나타낸다.[17]

독소 항독소 시스템은 박테리아 게놈의 유해한 대량 삭제를 막을 수 있지만, 큰 부위의 부위의 삭제는 딸 세포에 치명적일 수 있다.[11]비브리오콜레라에서는 초정수자에 위치한 다중 타입 II 독소 항독소 시스템이 유전자 카세트의 유실을 방지하는 것으로 나타났다.[18]

이타적 세포사망

대장균과 다른 박테리아에서 발견되는 독소 항itoxin locus인 mazEF는 특히 아미노산의 부족에 대응하여 프로그램된 세포사멸을 유도하기 위해 제안되었다.[19]이것은 인접한 세포에 의한 흡수를 위한 세포의 내용물을 방출하고, 잠재적으로 가까운 친척의 죽음을 방지하며, 그로 인해 소멸된 세포의 포괄적 적합성을 증가시킬 것이다.이것은 이타주의의 예가 될 것이고 박테리아 군체가 어떻게 다세포 유기체를 닮을 수 있는지 알 수 있을 것이다.[14]그러나, "mazEF 매개 PCD"는 여러 연구에서 크게 반박되었다.[20][21][22]

응력 공차

또 다른 이론은 염색체 독소 항티톡신 체계가 박테리아성보다는 박테리오스테틱성으로 설계되어 있다고 말한다.[23]예를 들어, RelE는 전지구적 번역억제제로, 영양스트레스 중에 유도된다.스트레스를 받아 번역을 중단함으로써, 세포의 영양소 요구량을 낮추어 기아의 기회를 줄일 수 있었다.[24]그러나 elBE를 포함한 여러 독소 항독소 시스템은 어떠한 스트레스 조건에서도 어떠한 경쟁우위도 주지 않는 것으로 나타났다.[21]

중독방지

플라스미드 독소 항티톡신 시스템의 염색체 호몰로겐이 암호화된 독소의 영향을 받지 않고 플라스미드를 손실할 수 있는 항중독 모듈 역할을 할 수 있다는 제안이 나왔다.[9]예를 들어 에르위니아 번데르산테미 염색체에 인코딩된 ccdA 항독소의 염색체 복사본은 F 플라스미드에 인코딩된 ccdB 독소를 중화시킬 수 있어 그러한 플라스미드가 손실되었을 때 독소 활성화를 막을 수 있다.[25]마찬가지로 대장균 O157 염색체에 인코딩된 ataR 항독소도 다음과 같다.H7은 다른 대장균에서 발견된 플라스미드에 암호화되어 있는 ataTP 독소를 중화시킬 수 있다.[26]

페이지 보호

타입 III 독소 항독소(AbiQ) 시스템은 박테리아를 이타적으로 보호하는 것으로 나타났다.[27][28]감염이 진행되는 동안 박테리오파지는 항독소 보충을 막고 독소를 방출하는 것을 막을 수 있는 전사와 번역을 납치하여 이른바 "중독성 감염"[27][28]을 촉발시킨다.I형,[29] II형,[30] IV형(AbiE)[31] 독소 항itoxin 시스템에서 유사한 보호 효과가 관찰되었다.

낙태 개시(Abi)도 독소 항itoxin 시스템 없이 발생할 수 있으며, 다른 유형의 많은 아비 단백질이 존재한다.이 메커니즘은 전체 인구를 위해로부터 보호하면서 페이지의 복제를 중단시키는 역할을 한다.[32]

항균 지속성

세균이 항생제로 도전을 받을 때 작고 뚜렷한 세포의 하위 집단은 '지속성'(저항성과 혼동되지 않음)이라는 현상으로 치료를 견뎌낼 수 있다.[33]그들의 세균성 특성 때문에, 타입 II 독소-항독소 시스템은 박테리아 집단의 일부분을 휴면 상태로 전환함으로써, 이전에 지속성을 책임지는 것으로 생각되어 왔다.[34]그러나 이 가설은 널리 무효화되었다.[35][36][37]

이기적인 DNA

독소-항독소 시스템은 유전자 중심의 진화 관점의 일부로서 이기적인 DNA의 예로 사용되어 왔다.독소 항itoxin loci는 숙주 유기체의 희생으로 그들 자신의 DNA를 유지하는 데만 기여한다는 이론이 있다.[1][38]따라서 염색체 독소 항티톡신 시스템은 아무런 효용도 없으며 "정크 DNA"로 취급될 수 있다.예를 들어, ccd는대장균 O157 염색체로 부호화된 AB 시스템:H7은 중독성 특성 때문에 속도가 느리긴 하지만 부정적인 선택을 받고 있는 것으로 나타났다.[8]

시스템 유형

제1종

hok/sok 타입 I 독소-항독소 시스템

제1종 독소-항독소 시스템은 독소 mRNA와 함께 보완적인 항독소 RNA의 염기에 의존한다.그 후 mRNA의 번역은 RNase III를 통한 분해나 독소 mRNA의 Shine-Dalgarno 시퀀스 또는 리보솜 결합 부위를 막음으로써 억제된다. 종종 독소와 항독소는 DNA의 반대쪽 가닥에 암호화된다.두 유전자 사이의 5' 또는 3'의 중복 영역은 보완적 기저 쌍에 관련된 영역이며, 보통 19-23개의 연속 기저 쌍을 가지고 있다.[39]

I형 독소는 세포막을 손상시켜 독성을 부여하는 소수성 단백질이다.[1]I형 독소의 세포내 표적은 거의 확인되지 않았으며, 박테리아 숙주에 독성이 있는 단백질을 분석하는 어려운 특성 때문일 수 있다.[10]또한 작은 단백질의 검출도 기술적 문제로 난항을 겪어 왔는데, 이는 대규모 분석으로 해결해야 할 문제다.[40]

I형 시스템은 때때로 세 번째 구성요소를 포함한다.특징 있는 hok/sok 계통의 경우, hok 독소와 속 항독소 외에 목이라는 세 번째 유전자가 있다.이 개방형 독서 프레임은 독소의 것과 거의 완전히 중복되며, 독소의 번역은 이 세 번째 요소의 번역에 의존한다.[5]따라서 독소에 대한 항독소의 결합은 때때로 단순화되며, 항독소는 사실상 세 번째 RNA를 결합시켜 독소 번역에 영향을 미친다.[39]

예제 시스템

독소 항독소 메모들 참조
호크 똥을 싸다 다수의 그램 음성 박테리아에서 플라스미드를 안정화시키는 독창적이고 가장 잘 이해되는 타입 I 독소-항독소 시스템(사진) [39]
fst 라나이 그램 양성 박테리아에서 확인된 첫 번째 타입 I 시스템 [41]
tisB istR SOS 응답에서 유도된 염색체 시스템 [42]
딘큐 agrB SOS 응답에서 유도된 염색체 시스템 [43]
ldd. rdld. 엔테로박테리아과 염색체계 [44]
flmA flmB F 플라스미드를 안정시키는 홉/속 호몰로뉴 [45]
ibs 시브 대장균간에서 발견된 항독소는 원래 QUD RNA로 명명되었다. [46]
txpA/brnT 라타 바실러스 미분비에서 산발 시 피부 원소의 상속을 보장한다. [47]
symE symR SOS 응답에서 유도된 염색체 시스템 [3]
XCV2162 ptaRNA1 크산토모나스 캠페스트리스에서 불규칙한 계통 분포를 통해 확인된 시스템. [48]
TimP TIMR 살모넬라에서 확인된 염색체계 [49]
aapA1 ISOA1 헬리코박터 파일로리의 TA형 모듈 [50]
sprA1 스프라이드A1AS S. aureus small Pathogenic island(SaPI) 내에 위치한다.SprA1은 작은 세포독성 펩타이드인 PepA1의 인코딩으로 S. aureus 막과 숙주 적혈구를 모두 파괴한다. [51][52]

타입 II

생물정보학 분석[17] 중 생성된 일반적인 타입 II 독소-항독소 위치의 유전적 맥락

제2종 독소 항독소 시스템은 일반적으로 제1종보다 더 잘 이해된다.[39]이 시스템에서 미생물 보호 항독소는 안정적인 독소의 활동을 단단히 결합하고 억제한다.[10]타입 II 독소-항독소 시스템 중 가장 큰 계열은 VAPBC로,[53] 생물정보학 검색을 통해 모든 예측 타입 II 로키의 37~42%를 나타낸다.[16][17]제2종 계통은 항독소 단백질이 일반적으로 독소의 상류에 위치하는 오퍼톤에 조직되어 있어 항독소가 없는 독소의 발현을 막는 데 도움이 된다.[54]단백질은 일반적으로 길이가 약 100개의 아미노산이며,[39] 다양한 방법으로 독성을 나타낸다.예를 들어, CcdB는 DNA Gyrase를[55] 중독시킴으로써 DNA 복제에 영향을 미치는 반면, MazF 계열의 독소는 세포 mRNA,[56][57] tRNA 또는 rRNA를 특정 시퀀스 모티브로 분리하는 엔도리보뉴클레아제들이다.가장 흔한 독성 활성도는 내포뉴클레스로 작용하는 단백질로, 또한 인터페라제라고도 알려져 있다.[61][62]

TA의 주요 특징 중 하나는 자동 응고다.항독소와 독소 단백질 복합체는 TA 유전자의 업스트림에 존재하는 운영자와 결합한다.이것은 TA 피연산자의 탄압을 초래한다.규정의 핵심은 (i) TA 단백질의 차등 번역과 (ii) TA 단백질의 차등 단백질 분해다.「번역-반복 모델」[63]에서 설명했듯이, 표현 정도는 억압적인 TA 콤플렉스의 농도에 반비례한다.TA 콤플렉스 농도는 글로벌 번역률에 정비례한다.번역 비율이 높을수록 TA 복합체 및 TA mRNA 전사량이 적다. 번역 비율이 낮을수록 TA 복합체도 적고 표현력도 높다.따라서, TA 피연산자의 전사적 표현은 번역 속도에 반비례한다.

세 번째 단백질은 때때로 타입 II 독소-항독소 시스템에 관여할 수 있다.Ω-ε-ε-ζ(오메가-엡실론-제타) 계통의 경우, 오메가 단백질은 전체 계통의 전사를 부정적으로 조절하는 DNA 결합 단백질이다.[64]마찬가지로, paR2 단백질은 paR2-paAA2-parE2 독소-항티톡신 시스템의 발현을 조절한다.[65]다른 독소 항티톡신 시스템들은 세 번째 성분으로 샤페론을 사용하여 발견될 수 있다.[66]이 보호자는 항독소의 적절한 접힘에 필수적이기 때문에 항독소를 인지하는 보호자에 중독되게 한다.

예제 시스템

독소 항독소 메모들 참조
ccdB ccdA 대장균 F 플라스미드에서 발견 [55]
파르엘리 파디 콜로박터 크레센투스 여러 부에서 발견 [67]
마즈프 마제 대장균과 다른 박테리아의 염색체에서 발견됨 [29]
야포 야프엔 대장균의 DNA손상에 대한 SOS반응에 의해 유도된 계통 [68]
히카 딸꾹질 고고학과 박테리아에서 발견됨 [69]
꼬마 키스하다 R1 플라스미드를 안정화하고 CcdB/A 시스템과 관련됨 [23]
ζ ε 주로 그람 양성 박테리아에서 발견됨 [64]
ataT ataR 장내혈성 대장균과 클렙에서 발견된다. [70]

타입 III

톡스N_톡신
식별자
기호ToxN, 타입 III 독소-항독소 시스템
PfamPF13958

타입 III 독소-항독소 시스템은 독성 단백질과 RNA 항독소 사이의 직접적인 상호작용에 의존한다.단백질의 독성 효과는 RNA 유전자에 의해 중화된다.[6]한 가지 예가 톡스다.세균성 식물 병원체 에르위니아 카로토보라에서 나온 시스템이지독성 독성 독성 물질인 ToxN 단백질은 약 170개의 아미노산이며 대장균에 독성이 있는 것으로 밝혀졌다.ToxN의 독성 활성은 36개의 뉴클레오티드 모티브(AGTGTGATTGCTC)를 5.5개 직접 반복하는 RNA인 ToxI RNA에 의해 억제된다.[27][71]Tox의 결정학적 분석IN은 ToxN 억제를 위해 Thermeric Tox의 형성이 필요하다는 것을 발견했다.IN complex에서는 3개의 ToxI 단량자가 3개의 ToxN 단량자를 결합한다; 이 복합체는 광범위한 단백질-RNA 상호작용에 의해 결합된다.[72]

IV형

IV형 독소 항독소 시스템은 두 개의 단백질로 구성되기 때문에 II형 독소 시스템과 유사하다.제2형 독소 항독소 계통의 항독소는 제2형 독소 계통과 달리 독소의 활동을 상쇄하며, 두 단백질이 반드시 직접 상호작용하는 것은 아니다.DarTG는 독소인 DarT가 티미딘 베이스에 ADP-리보스를 첨가해 DNA를 수정하고, 항독소인 DarG는 독성 수정을 제거하는 IV형 독소-항독소 시스템이다.[73][74][75]

V타입

ghoST는 V형 독소-항독소 시스템으로, 항독소(GoS)가 goT mRNA를 분해한다.이 시스템은 타입 II 시스템인 mqsRA에 의해 규제된다.[76]

6식

SOCAB는 코로박터 크레센트루스(Colobacter crescentus)에서 발견된 VI형 독소항체독소 시스템이다.항독소인 SocA는 프로테아제 ClpXP에 의한 독소 SocB의 열화를 촉진한다.[77]

7종

타입 VII는 아미노산 잔류물의 변환 후 화학적 수정으로 독소 활동을 중화시키는 시스템 hha/tomB, tglT/takA 및 hepT/mntA를 포함하도록 제안되었다.[78]

바이오테크놀로지 응용

독소 항itoxin 시스템의 생물공학적인 적용은 몇몇 생명공학 기관들에 의해 실현되기 시작했다.[12][23]주요 용도는 대규모 박테리아 세포 배양에서 플라스미드를 유지하는 것이다.hok/sok locus의 효능을 조사한 실험에서, 베타-갈락토시다제를 발현하는 삽입 플라스미드의 분리 안정성이 독소 항티톡신 시스템이 부족한 대조군 배양에 비해 8~22배 정도 높아진 것으로 나타났다.[79][80]발효와 같은 대규모 미생물 과정에서는 플라스미드 삽입물이 부족한 생식세포가 플라스미드를 상속받은 세포보다 더 높은 적합성을 가지고 있어 바람직한 미생물을 능가할 수 있는 경우가 많다.독소 항티톡신 시스템은 플라스미드를 유지하여 산업 공정의 효율성을 유지한다.[12]

또한, 독소 항독소 시스템은 항생제의 미래 목표가 될 수 있다.병원균에 대한 자살 모듈을 유도하는 것은 증가하는 다약 저항의 문제와 싸우는 데 도움이 될 수 있다.[81]

플라스미드가 삽입물을 받아들이도록 하는 것은 DNA 복제의 일반적인 문제다.독소 항티톡신 시스템은 삽입된 관심 유전자가 들어 있는 플라스미드를 취한 세포에 대해서만 양성적으로 선택하여 삽입된 유전자가 없는 세포들을 선별하는 데 사용될 수 있다.이 적용의 예는 플라스미드 벡터에 통합된 ccdB 인코딩 독소에서 나온다.[82]그런 다음 관심 유전자는 ccdB locus로 재결합하여 독성 단백질의 전사를 불활성화하는 것을 목표로 한다.따라서 플라스미드를 함유하고 있지만 삽입물은 함유하지 않은 세포는 CcdB 단백질의 독성 효과로 인해 소멸하며, 삽입물을 포함하는 세포만 살아남는다.[12]

또 다른 예로는 CcdB 독소와 CcdA 항독소가 있다.CcdB는 재조합 박테리아 게놈에서 발견되며 CcdA의 비활성 버전이 선형화된 플라스미드 벡터에 삽입된다.삽입이 일어나면 항독소를 활성화시키는 관심유전자에는 짧은 여분의 염기서열이 추가된다.이 방법은 방향별 유전자 삽입을 보장한다.[82]

유전자 변형 유기체는 연구 중에 미리 정의된 영역에 포함되어야 한다.[81]독소 항티톡신 시스템은 통제된 실험실 설정 밖에서 마주치지 않을 실험실 고유의 성장 매개체가 부족한 것과 같은 특정 조건에서 세포 자살을 유발할 수 있다.[23][83]

참고 항목

참조

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외부 링크

  • RASTA – 박테리아 내 독소 및 항독소에 대한 신속한 자동 스캔