양성자와 HZE 핵에 대한 방사선 생물학 증거

Radiobiology evidence for protons and HZE nuclei


종양 유도를 포함한 분자, 세포 및 조직 끝점에 대한 상대적 생물학적 효과의 양성자와 HZE 핵에 대한 연구는 우주 방사선 피폭의 위험을 보여준다.[1][2][3] 이 증거는 우주 공간에서 발견되는 해당 만성 조건과 가속기에 사용되는 중이온 빔에 의해 추론될 수 있다.

우주방사선에 의한 암유도

공간방사선 암 위험도 평가를 개선하기 위해 필요한 단계는 암의 시작과 진행을 유발할 수 있는 분자경로에 대한 연구를 수행하는 것이며, 이러한 연구를 확대하여 암의 특징(Fi)으로 주목되는 유전적 및 후생유전학적 수정 모두를 포함하여 HZE 이온에 의해 그러한 경로가 어떻게 교란될 수 있는지를 알아내는 것이다.4-8. 이 연구의 목적은 위험 추정에 대한 보다 기계론적인 접근방식을 확립하고 HZE 영향을 감마선 효과로부터 확장할 수 있는지 여부, 위험이 낮은 선량률로 선형인지 여부 및 개별 방사선 민감도가 우주비행사의 위험에 어떻게 영향을 미치는지 등 질문에 대답하는 것이다. 건강의 우수성과 관련된

그림 4-8. 암의 특징과 모든 인간 종양에서 관찰된 이러한 변화를 이끄는 방사선 손상의 가능한 메커니즘.

초기 생물학적 사건

HZE 이온에 의한 에너지 증착은 이온의 경로에서 많은 마이크로미터인 에너지 전자(델타 광선)[5][6]의 각 입자의 궤적과 횡적 확산에 따른 국부적 기여도가 매우 높다. 따라서 이러한 입자들은 고LET로 특징지어지지만, 조직을 통과할 때 이온에 의해 배출되는 고에너지 전자에 대한 저LET 성분 모피를 함유하고 있다. 생물물리학적 모델에서는 고LET 방사선에 의한 에너지 증착 사건으로 복잡한 DNA 파손을 포함한 미분 DNA 병변이 생성되며, 고LET 방사선과 저LET 방사선의 질적 차이가 DNA 손상 유도와 수리 모두에서 발생한다는 것을 밝혀냈다.[7][8][9] 방사선에 의해 생성되는 DNA 단일 가닥 파괴(SSB)와 이중 가닥 파괴(DSB)의 수는 방사선 유형에 따라 거의 차이가 없다. 단, 고LET 방사선의 경우, DNA 손상의 더 높은 부분은 복잡하다. 즉, 국부적 o 지역 내에서 다양한 유형의 손상(SSB, DSB 등) 중 두 개 이상의 혼합물을 포함하는 클러스터.f DNA. 복합적인 손상은 내생적 손상이나 저LET 방사선의 경우 흔치 않으며, 고밀도 전리방사선의 RBE 증가와 관련이 있다. DSB의 수리는 직접 종단 결합 및 동질 재결합 과정을 통해 발생하는 것으로 알려져 있다. 표시는 다음과 같다.

  • 고LET 방사선의 경우, 복잡한 DSB가 고주파로 발생하여 수리가 거의 이루어지지 않아 셀 사망으로 이어짐

또는

  • 다른 방사선 유도 DSB와 복구할 수 없는 끝을 잘못 결합하면 큰 DNA 삭제 및 염색체 이상이 발생한다.

세포 살인에 있어 높은 효과가 중이온암 치료법(하드론 치료법)의 근거를 제공하는 반면, 생존 세포의 잔존 손상은 발암에 대한 우려가 있다.

염색체 손상 및 돌연변이

중전하 입자는 에너지 넘치는 철(Fe) 이온에 대한 (조기 염색체 응축을 사용하여 시각화했을 때) 위상간에서 RBE 값이 30을 초과하고 (초기 염색체 응축으로 시각화했을 때) 10을 초과하는 염색체 교환을 생성하는 데 매우 효과적이다.[10] 총 교환을 위해 발견된 상세한 RBE 대 LET 관계는 돌연변이와[11][12] 시험관내 신가소성 변환에 대한 이전의 연구와 유사하다.[13] 이러한 모든 엔드포인트에서 RBE는 매우 높은 LET에서 감소하기 전에 약 100 - 200 keV/μm에서 최고조에 이른다. 그러나 중이온을 희박한 이온화 방사선과 비교할 때 염색체 손상의 질은 다르다. X선과 HZE 이온 사이에 유전자 발현에 큰 차이가 관찰되어 손상 반응 경로의 차이를 반영한다.[14][15] 유전자 돌연변이의 유형에 대한 질적 차이도 보고되었다.[16][17] 인간 염색체의 새로운 다색체 형광 도장 기법은 고LET α 입자와 페이온이 훨씬 더 복잡한 재배열을 유도하는 것이 궁극적으로 세포 사망으로 이어질 것임을 분명히 보여주었다. 실제로 감마선에 비해 중이온에 피폭된 세포의 발생 빈도가 훨씬 높은 인간 림프구의 발생에서도 후기 염색체 손상의 전도가 극히 일부에 불과하다.[18]

게놈 불안정

여러 모델 시스템에서 중이온으로 조사된 세포의 생성에서 체외 및 체내 모두에서 유전학적 불안정성이 관찰되었다.[19] 중이온에 노출된 세포의 생성에 말단소립이 부족한 염색체의 존재는 특히 흥미롭다. 사바티어 [20][21]외 연구진은 텔로미어 영역을 포함하는 재배열은 가속된 중이온에 노출된 후 여러 세대에 걸쳐 발생하는 인간 섬유질의 염색체 불안정성과 관련이 있다는 것을 발견했다. 말단소립 장애는 암 진행의 주요 단계인 유전적 불안정을 시작하거나 유지하는데 결정적인 역할을 한다. 텔로미어 안정성에 대한 중이온 유발 영향도 인간 림프구 내 DNA 의존성 단백질 키나아제(DNA-PK) 성분에 대해 siRNA(소형 간섭 리보핵산) 녹다운을 사용하여 연구되었다. 감마선과 HZE 핵에 대한 미분 결과가 발견되었으며, 철핵은 DNA-PK의 녹다운 후 DSB-텔로메르 융합 생성에 훨씬 더 효과적이다.[22] 말단소립 염색체를 포함하는 세포는 노화되거나 파괴-융접-교량(B/F/B) 주기를 거치게 되어 유전적 불안정을 촉진한다. 단일 단자 삭제가 포함된 정상 세포의 운명은 알 수 없지만 암세포에서 말단소립이 하나만 없어지면 다발성 염색체가 불안정해질 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[23][24] 이러한 최근의 결과는 말단소립의 불안정성이 HZE 핵에 의한 암유도 경로에서 중요한 초기 사건이 될 수 있음을 시사한다.

암 및 조직 효과

동물 연구는 HZE 핵이 저LET 방사선보다 발암 유발 효과가 더 높다는 것을 결정적으로 입증하지 못했다. HZE 핵에 의한 동물 발암에 대한 연구는 수가 극도로 제한되어 있고 종양에 걸리기 쉬운 동물의 사용은 그 결과에 편견을 불러 일으킨다. 감마선을 HZE 이온과 비교한 상대적 생물학적 효과 인자는 피부[25] 종양과 하르디안[26][27] 또는 유선 종양의 경우 생쥐나 쥐에서 측정하여 저선량에서 최대 25~50까지 값에 도달했다.[28] 그러나 고LET 조사 후 더 일찍 종양이 나타나는 방사선 품질과 지연 시간의 관계를 적절히 설명하기 전에는 암의 위험과 손상이 완전히 특성화되지 않을 것이다. 는 많은 투여량 연구에서 볼 수 있감마선의 응답의 부족과 함께 neutrons,[29][30]과 연구들이 그것과 비슷합니다. HZE 이온들과 펀드는 이전에 반응 시간과 증가하고 효율은 현재의 위험 평가 접근법에 사용된 배율 개념 importan을 묘사할 수 있다고 제안합니다.tqualitative 효과 및 그 상대적 생물학적 효과 인자는 원칙적으로 설명할 수 없거나 잘못된 개념일 수 있다.

표 4-12. HZE 핵에 의한 종양유도 연구
종양 모델 끝점 HZE형 참조
마우스(B6CF1) 수명 단축 C, Ar, Fe 아인스워스 (1986)
마우스(B6CH1) 하르디안샘 그, C, 아르, 페 프라이 외 연구진(1985)
마우스(B6CH1) 하르디안샘 헤, 네, 페, Nb 알펜 외 연구진(1993)
쥐 (Sprague-Dawley) 피부종양 네, 아르, 페 번스(1992)[25]
쥐 (Sprague-Dawley) 유방종양 Fe 디켈로 외 (2004)[28]
쥐(카시노마 내성)
동물(CBA) 		백혈병, 간종양 Fe, p, Si 울리히, 준비중

최근의 연구들은 발암물질의 개시자로서 DNA 손상과 돌연변이 또는 세포외 매트릭스 리모델링과 기타 비표적 효과의 상대적 중요성에 대해 논의해왔다.[32] DNA 손상과 무관하고 암의 시작이나 진행과 관련이 있는 조직 효과는 유전학적 불안정성,[33] 세포외 매트릭스 리모델링, 지속적인 염증, 산화적 손상 등이다.[34] 다른 연구들은 방사능과 휴면종양의 활성화 그리고 혈관신생의 변조 사이의 가능한 관계를 탐구하고 있다.[35]

소위 방관자 또는 비표적 효과는 우주 탐사에 엄청난 영향을 미칠 수 있다. 비표적 효과는 낮은 용량에서 초선형 선량-반응 곡선으로 이어질 수 있으며, 이는 우주선 차폐의 효과를 감소시킬 수 있지만, 유기체로부터 손상된 세포를 제거함으로써 보호를 제공할 수도 있다. 이 두 가지 효과는 현재 지구와 우주에서 방사선방제를 위해 채택된 기존의 선형 무임계 위험 모델 가정에 도전한다. 이러한 효과는 또한 DNA 손상을 목표로 하는 대책보다 더 효과적일 가능성이 높은 생물학적 대책의 중요한 대상을 시사한다.

조직의 결과는 고려되는 모델 컨텍스트(즉, 2D 대 3D 대 동물)에 따라 하이 LET와 로우 LET 사이의 생물학적 반응의 차이가 다르다는 것을 시사한다. 우주에 존재하는 많은 종류의 입자, 에너지, 그리고 관심의 선량의 결과, 광범위한 동물 실험은 과거에 비용에 의해 금지되었다. 그러나 최근 들어 3D 인간 코컬쳐에 대한 연구는 암 위험을 보다 현실적인 맥락에서 연구할 수 있는 효과적인 방법임이 입증되고 있다.[32][36]

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