암 중성자 포획 요법

Neutron capture therapy of cancer
암 중성자 포획 요법
BNCT Capture Reaction.jpg
a. BNCT는 붕소-10에 저에너지(0.0025 eV) 열중성자를 조사했을 때 발생하는 중성자 포획 및 붕괴 반응에 기초한다.그 결과 B(n,α)7Li 포획 반응은 높은 선형 에너지 전달(LET)α 입자(헬륨 핵[4He]를 제거)와 반동 리튬-7(7Li) 원자를 생성한다. b.α 입자의 짧은 범위(5~9μm)는 붕소가 함유된 세포에 대한 파괴 효과를 제한한다.이론적으로 BNCT는 종양세포에 필요한 양의 B와 중성자가 전달되면 인접한 정상조직을 유지하면서 선택적으로 악성세포를 파괴할 수 있다.Barth RF, Mi P, Yang W(2018년 6월)에서 전재."암 중성자 포획 치료용 붕소 전달제" 통신. 38 (1): 35. doi:10.1186/s40880-018-0299-7.PMC 6006782.PMID 29914561)
전문종양학

중성자 포획 요법(NCT)원발성 뇌종양, 머리와 목 부분의 재발암, 피부 및 피부 외 흑색종 등 국소 침습성 악성종양을 치료하기 위한 방사선 치료의 일종이다.이것은 2단계 과정으로, 우선 환자에게 저에너지 "" 중성자를 포획하는 경향이 높은 안정 동위원소 붕소-10(10B)을 포함한 종양 국재성 약물을 주입한다.B(3,837개 축)의 중성자 단면은 질소, 수소, 산소와 같은 조직에서 발생하는 다른 원소보다 1,000배 더 많다. 번째 단계에서 환자는 발열 중성자로 방사된다. 발열 중성자의 선원은 과거에 원자로였으며 현재는 더 높은 에너지 발열 중성자를 생산하는 가속기이다.그들이 조직을 관통하면서 에너지를 잃은 후, 그 결과로 나온 낮은 에너지 "열" 중성자는 B 원자에 의해 포획된다.그 결과 발생하는 붕괴 반응은 B를 충분히 차지한 암세포를 죽이는 고에너지 알파 입자를 생성한다.

지금까지 NCT에 대한 임상 경험은 모두 붕소-10에 대한 것이므로 이 방법을 붕소 중성자 포획 치료(BNCT)[1]라고 합니다.가돌리늄과 같은 또 다른 비방사성 동위원소 사용은 실험 동물 연구로 제한되었으며 임상적으로 수행되지 않았다.BNCT는 현재 불치병인 교아종과 같은 악성 뇌종양에 대한 기존의 방사선 치료의 대안으로 평가되어 왔으며, 최근에는 머리와 목 부위에 국소적으로 진행된 재발암과 피부와 생식기에 주로 [1][2][3]관여하는 표피성 흑색종에 대한 대안으로 평가되고 있다.

붕소 중성자 포획 요법

역사

제임스 채드윅은 1932년에 중성자를 발견했다.그 직후 H. J. Taylor는 붕소-10 핵이 낮은 에너지 "열" 중성자를 포획하는 경향이 높다고 보고했다.이 반응은 붕소-10 핵을 헬륨-4 핵(알파 입자)과 리튬-7 [4]이온으로 붕괴시킨다.1936년, 펜실베니아 필라델피아에 있는 프랭클린 연구소의 과학자인 G.L. 로커는 이 발견의 치료 가능성을 인식하고 이 특정한 유형의 중성자 포획 반응이 [5][1]암을 치료하는데 사용될 수 있다고 제안했다.매사추세츠 종합병원의 신경외과 의사인 윌리엄 스위트는 1951년 [6]붕사를 붕소 전달제로 사용하여 모든 뇌종양 중 가장 악성인 교아세포종(GBMs)의 치료를 위해 BNCT를 사용하는 가능성을 처음으로 제안했다.한 임상 실험 이후 이 대통령은 파가 브룩 헤이븐 국립 Laboratory[7]이 롱 아일랜드에서, 뉴욕, 미국 또 다른 임상 실험 1954년에 스위트에 의해 매사추세츠 종합 병원에 있는 매사추세츠 공과 대학(MIT)B에서 열린 연구용 원자로를 사용하여 시작되었는지에 대한 특히 건설 원자로를 사용하여 주창되었다.운영 체계톤수[6]

전 세계 여러 연구 그룹이 Sweet and Farr의 초기 획기적인 임상 연구를 계속하고 있으며, 그 후 1960년대 Hiroshi Hatanaka(畠中 hat)의 선구적인 임상 연구를 통해 [8]뇌종양 환자를 치료하고 있습니다.이후 일본, 미국, 스웨덴, 핀란드, 체코, 아르헨티나 등 여러 나라에서 임상시험이 실시되고 있다.후쿠시마 원전 사고(2011년) 이후, 후쿠시마 임상 프로그램은 원자로 중성자 선원에서 조직에 [citation needed]침투하면서 열화된 고에너지 중성자를 생성하는 가속기로 전환되었다.

기본 원칙

중성자 포획 요법은 치료 효과를 얻기 위해 두 개의 분리된 구성 요소로 구성된 이진 시스템입니다.각각의 성분은 그 자체로 종양은 아니지만 결합하면 암세포에 매우 치명적일 수 있다.

1) 붕소화합물(b)은 암세포에 의해 선택적으로 흡수된다.2) 중성자 빔 (n)은 암 부위를 대상으로 한다.3) 붕소는 중성자를 흡수한다.4) 붕소는 암을 죽이는 방사선을 방출하여 분해한다.

BNCT는 자연 원소 붕소의 약 20%를 차지하는 비방사성 붕소-10에 들뜬 붕소-11(11B*)을 생성하기 위해 적절한 에너지의 중성자를 조사했을 때 발생하는 핵포착 및 붕괴 반응에 기초한다.이는 고에너지 알파 입자(4He 핵)와 고에너지 리튬-7(7Li) 핵을 생성하기 위해 방사성 붕괴를 거친다.핵반응은 다음과 같습니다.[citation needed]

10B + nth11 [B] * → α + Li + 2.31 MeV

알파 입자와 리튬 원자핵은 모두 반응 바로 근처에서 5~9µm 범위로 긴밀하게 간격을 둔 이온화를 생성한다.이것은 표적 세포의 지름과 거의 같기 때문에 포획 반응의 치사율은 붕소를 함유한 세포로 제한된다.따라서 BNCT는 생물학적 및 물리적 표적 방사선 치료 유형으로 간주할 수 있다.BNCT의 성공은 주변 정상 조직에 [8]국소화된 소량의 B를 종양에 선택적으로 전달하는 것에 달려 있다.따라서 정상 조직이 충분한 양의 붕소-10을 차지하지 않으면 중성자 포획 및 붕괴 반응에서 벗어날 수 있다.그러나 정상 조직 내성은 정상 조직 수소와 [8]질소에서 발생하는 핵포착 반응에 의해 결정됩니다.

다양한 붕소 배달제가 [9]합성되었습니다.첫 번째는 일본에서 주로 사용되어 온 다면체 보란 음이온, 보로캡틴산나트륨 또는 BSH입니다.NaBHSH)21211 및 두 번째는 페닐알라닌의 디히드록시보릴 유도체로, 보로노페닐알라닌 또는 BPA라고 불린다.후자는 많은 임상 시험에서 사용되어 왔다.정맥 주입에 의한 BPA 또는 BSH의 투여 후 종양 부위는 중성자로 조사된다. 중성자의 선원은 최근까지 특별히 설계된 원자로이며 현재는 중성자 가속기다.1994년까지 저 에너지(<>0.5eV)열 중성자 빔 Japan[10]과 미국은 States,[6][7]에 못하였지만 그들은 조직의 침투 수를 제한하여 깊이 더 높은 에너지(>.5eV<>10keV)는 침투의 좀 더 깊이 있고 온열 중성자 빔을 쏘고, 임상 실험에 있는 States,[11][12]유럽 경우 13에 사용되었다 사용되었다.]Japan,[15][16]아르헨티나, 대만,[14].d 최근 가속기가 원자로를 대체한 시점까지 중국.이론적으로 BNCT는 인접한 정상 세포와 조직에 방사선 손상을 입히지 않고 종양 세포를 목표로 할 수 있는 매우 선택적 방사선 치료법이다.종래의 분화된 외부 빔 광자 조사의 경우 6-7주였던 것에 비해, 한 두 번의 애플리케이션에서 최대 60–70 그레이(Gy)의 선량을 종양 세포에 전달할 수 있다.그러나 BNCT의 효과는 종양 내, 특히 구성 종양 세포 내 B의 비교적 균일한 세포 분포에 따라 달라지며,[1] 이는 여전히 성공을 제한한 주요 미해결 문제 중 하나이다.

방사성 생물학적 고려사항

BNCT의 종양 및 정상 조직에 대한 방사선량은 선형 에너지 전달(LET)이 다른 세 가지 유형의 직접 이온화 방사선의 에너지 증착에 기인한다. 이는 이온화 [citation needed]입자의 경로를 따른 에너지 손실률이다.

(1) 저LET 감마선으로, 주로 정상 조직 수소 1원자에 의한 열 중성자 포획에 의해 발생한다[H(n,θ)2H].

(2) 고속 중성자의 산란 및 질소 14원자에 의한 열 중성자의 포획에 의해 생성되는 고LET 양성자 [N(n,p)14C]

3. 10B [B(n,α)7Li]와의 열 중성자 포획 및 붕괴 반응의 산물로 방출되는 고LET, 무거운 하전 알파 입자(헬륨 [4He]핵을 제거) 및 리튬-7 이온.

이상적인 발열 중성자 빔이 있더라도 종양과 주변 정상 조직이 방사선 영역에 존재하기 때문에 고LET 방사선과 저LET 방사선으로 구성된 피할 수 없는 비특이적 백그라운드 선량이 있을 것이다.그러나 종양의 B 농도가 높을수록 BNCT의 [17]치료적 이득의 기초가 되는 인접한 정상 조직보다 높은 총 선량을 얻을 수 있다.조직에 전달되는 Gy의 총 방사선량은 각 고LET 선량 성분의 합계에 가중계수(Gyw)를 곱한 것으로 광자 등가 단위로 표시할 수 있으며, 이들 [citation needed]성분의 증가된 방사선 효과에 따라 달라진다.

임상 선량 측정

생물학적 가중 인자는 보로노페닐알라닌(BPA)을 발열 중성자 빔과 함께 사용하여 높은 등급의 신경교종 환자의 최근 임상 시험에서 모두 사용되었다.두피에 대한 방사선량의 B(n,α)7Li 부분은 혈액: 두피 붕소 농도 비율이 1.5:1이고 피부에서 BPA에 대한 복합 생물학적 효과(CBE) 인자가 2.5라고 가정했을 때 BNCT 당시 혈중 측정된 붕소 농도에 기초했다.상대적 생물학적 효과(RBE) 또는 3.2의 CBE 인자가 알파 입자와 같은 빔의 고LET 구성 요소에 대한 모든 조직에 사용되었습니다.RBE 인자는 다양한 유형의 이온화 방사선의 생물학적 효과를 비교하는 데 사용된다.고LET 성분에는 정상 조직 질소와의 포획 반응에서 발생하는 양성자와 빠른 중성자와 [17]수소의 충돌에서 발생하는 반동 양성자가 포함됩니다.임상 [17][18]방사선에 대한 방사선량 추정에 실험적으로 도출된 값을 사용하기 위해서는 인간에서 붕소 분만제의 조직 분포가 실험 동물 모델의 조직 분포와 유사해야 한다는 점을 강조해야 한다.컴퓨터 선량측정 및 치료 계획에 관한 보다 자세한 정보는 관심 있는 독자들이 [19]이 주제에 대한 포괄적인 검토를 참조한다.

붕소 배달 에이전트

BNCT를 위한 붕소 배달 에이전트의 개발은 1960년대 초에 시작되었으며 현재 진행 중이며 어려운 작업입니다.BNCT에서 [9][20][21]잠재적 사용을 위해 전달제를 함유한 다수의 붕소-10이 합성되었다.성공적인 붕소 배달 에이전트를 위한 가장 중요한 요건은 다음과 같습니다.

  • 낮은 전신 독성 및 정상 조직 흡수: 높은 종양 흡수율: 뇌 대 뇌(T:Br) 및 종양 대 혈액(T:Bl) 농도 비율(> 3-4:1)
  • ~ 20~50µg B/g 종양 범위의 종양 농도
  • 혈액 및 정상 조직으로부터의 빠른 클리어와 BNCT 중 종양 지속성.

그러나 2021년 현재 이러한 기준을 모두 충족하는 붕소 공급 업체는 단 한 곳도 없습니다.새로운 화학 합성 기법의 개발과 효과적인 물질과 그 전달 방식에 필요한 생물학적, 생화학적인 요구 사항에 대한 지식의 증가로 다양한 새로운 붕소제가 등장했습니다(표 1의 예 참조).하지만, 이러한 화합물들 중 오직 한 가지만이 큰 동물들에게 실험되었고,[1] 오직 보로노페닐알라닌과 보로캡테이트 나트륨만이 임상적으로 사용되었습니다.

표 1.
붕산 붕소화부자연아미노산
질화 붕소 나노튜브 붕소화 VEGF
붕소함유면역리포좀및리포좀 카르보라닐뉴클레오시드
붕소 함유 리피오돌 카르보라닐포르피라진
붕소 나노 입자 카르보라닐티미딘유사체
붕소화공중합체 데카보론 (GB10)
붕소화환상펩타이드 십이지장 클러스터 지질 및 콜레스테롤 유도체
붕소화DNA간열기c 도데카히드로클로소데카보레이트 클러스터
붕소화 EGF 및 항EGFR MoAbs 선형 및 고리형 펩타이드
붕소화 폴리아민 폴리 음이온성 폴리머
붕소화포르피린류 트랜스페린폴리에틸렌글리콜리포좀
붕소화당

전달 에이전트는 BNCT에 대한 잠재적 유용성을 나타내는 순서로 나열되지 a않습니다.개에서도 평가된 붕소화 포르피린(BOPP)을 제외하고, 이러한 약물은 생쥐와 랫드보다 큰 동물에서 평가된 적이 없다.그러나 송곳니에서 BOPP의 독성이 심각하기 때문에 추가 연구는 수행되지 않았다.
b업데이트된 검토는 Barth, R.F., Mi, P. 및 Yang, W., Boron 전달제, Cancer Communications, 38:35(doi: 10.1186/s40880-018-0299-7), 2018을 참조한다.
c이 표에 사용된 약어는 BNCT, 붕소 중성자 포획 치료법, DNA, 디옥시리보핵산, EGF, 표피 성장인자, EGFR, 표피 성장인자, MoAbs, 모노클로널 항체, 혈관내피 성장인자, VEGF로 정의된다.

붕소 전달제 개발의 주요 과제는 정상 조직에 최소한의 방사선으로 종양 부위에서 치료용량의 방사선을 생성하기에 충분한 붕소 농도(20-50 μg/g 종양)를 달성하기 위한 선택적 종양 표적화 요건이었다.정상적인 뇌세포가 존재하는 상태에서 선택적으로 팽창성 종양(glioma) 세포를 파괴하는 것은 신체의 다른 부위의 악성 종양에 비해 훨씬 더 큰 도전이다.악성 신경교종은 정상적인 뇌에 침투성이 높고 조직학적으로 다양하고 유전체 프로파일이 이질적이기 때문에 이들을 [6]모두 죽이는 것은 매우 어렵다.

가돌리늄 중성자 포획 요법(Gd NCT)

또한 다음과 같은 [22]이유로 NCT의 포획제로 157가돌리늄-157(Gd)을 사용할 수 있다는 점에 대해서도 관심이 있었습니다.첫째, 그리고 무엇보다도, 그것의 매우 높은 중성자 포획 단면적이 254,000개의 축사였다.둘째, 뇌종양의 자기공명영상(MRI)을 위한 조영제로서 Gd-DTPA(gadopentetate dimeglumin Magnevist®)와 같은 가돌리늄 화합물이 일상적으로 사용되어 조직 배양(in vitro)[23]에서 뇌종양세포에 의한 높은 흡수를 보여 왔다.셋째, 감마선 및 내부 변환 및 오거 전자는 Gd(n,130)158Gd 포획 157반응의 산물이다(Gdth + n (0.158025eV) → [Gd] → Gd + δ + 7.94 MeV).감마선이 더 긴 경로 길이를 가지지만, 알파 입자에 비해 투과 깊이가 훨씬 더 크지만, 다른 방사선 생성물(내부 변환 및 오거 전자)은 약 1개의 세포 직경의 경로 길이를 가지며 DNA를 직접 손상시킬 수 있다.따라서 Gd가 세포핵 내에 국소화되면 DNA 손상의 생성에 매우 유리할 것이다.그러나 생물학적 활성 분자에 가돌리늄을 포함할 가능성은 매우 제한적이며 Gd NCT에 대한 잠재적 전달제는 소수만 [24][25]평가되었다.실험동물(체내)에서 합성 및 평가된 붕소 함유 화합물(표1)이 많은 것에 비해 Gd에 대한 연구는 실험동물에서 상대적으로 거의 수행되지 않았다.agent,[26]가 아주 몇몇 연구들이 실험 동물 종양 models,[25][27]에서 냉동기에 국가 교육 과정 성취도 시험의 효능을 입증하고 인용이 문학의 부족에 의해 입증으로 2019년의 임상적으로 사용되면 냉동기에 국가 교육 과정 성취도 시험,지 않았다 비록 시험관 내 활동의 냉동기에 전달은 Gd-containing MRI대비 요원 Magnevist®을 사용하여 증명되었습니다.인간의.

중성자 선원

원자로를 중성자 선원으로 사용한 임상 연구

2014년까지 NCT의 중성자 선원은 원자로[28]제한되었다.원자로유래 중성자는 그 에너지에 따라 열(En < 0.5 eV), 발열(0.5 eVn < E < 10 keV) 또는 고속(En > 10 keV)으로 분류된다.열 중성자는 보통 B(n,α)7Li 포획 반응을 시작하기 때문에 BNCT에 가장 중요합니다.그러나 투과 깊이가 한정되어 있어 조직에 침투하면서 에너지를 잃고 열범위로 떨어지는 발열 중성자는 흑색종 [citation needed]등 피부종양 외에는 임상치료에 사용되지 않는다.

중성자 빔 품질이 매우 좋은 다수의 원자로가 개발되어 임상적으로 사용되고 있다.여기에는 다음이 포함됩니다.[citation needed]

  1. 일본 구마토리의 교토 대학 원자로 연구소(KURRI)
  2. 매사추세츠 공과대학 원자로(MITR)
  3. 핀란드 에스푸 VTT 기술연구센터의 FiR1(Triga Mk II) 연구용 원자로
  4. 아르헨티나 바릴로체의 RA-6 CPEA 원자로
  5. 네덜란드 페텐의 고유속 원자로(HFR)
  6. 대만 [29]신추 국립 칭화 대학의 칭화 오픈 풀 원자로(THOR).
  7. 일본 도카이 원자력 기구의 JRR-4
  8. 중국 [30]베이징에 있는 독립 시설에 있는 소형 병원 내 중성자 조사기(IHNI).

2021년 5월 현재 아르헨티나, 중국, 대만의 원자로만이 임상적으로 사용되고 있다.2022년부터 핀란드의 임상 연구는 매사추세츠 댄버스의 중성자 치료법에 의해 미국에서 설계 및 제조된 가속기 중성자 선원을 이용할 것으로 예상된다.

뇌종양에 대한 BNCT 임상연구

미국과 일본의 초기 연구

그것은 1950년대까지, 첫번째 임상 실험 파에 의해 헤이븐 국립 연구소(브룩 해븐 국립 연구소)뉴 York[7]에서 달콤하고도 브라우넬. 미국 매사추세츠 종합 병원에서(MGH)(MIT)원자로(MITR)[31일]며 다양한 저분자 붕소 화합물은 미국 매사추세츠 공대의 속성을 사용하여 제소되었고 이것은지 않았다. 처럼붕소 [32]배달원그러나 이러한 연구 결과는 실망스러웠고 1990년대까지 미국에서는 더 이상의 임상시험이 수행되지 않았다.

MGH의 Sweet 연구실에서 2년간 풀브라이트 펠로우십을 한 후 1967년 일본의 Hiroshi Hatanaka에 의해 임상 연구가 시작되었습니다.그는 알버트 솔로 웨이의 MGH.[33]인 Hatanaka의 procedure,[34]에서 붕소 배달제처럼 종양이 가능한 한 많은 평가된 붕소 배달제, 수술로 resected다("debulking")고, 시간에 t. 작은 조직 속성을 꿰뚫어 보는 듯한 가진 저 에너지 열 중성자 빔과 나트륨 borocaptate(BSH)사용했다hereaftBSH는 보통 동맥 내, 그러나 나중에 정맥주사로 느린 주입에 의해 투여되었습니다.12~14시간 후, BNCT는 저에너지 열 중성자 빔을 사용하여 여러 개의 다른 원자로에서 수행되었다.열 중성자 빔의 조직 투과 특성이 좋지 않아 노출된 뇌에 직접 조사하기 위해 피부를 반사하고 뼈의 플랩을 들어 올릴 필요가 있었다. 이 과정은 Sweet과 그의 협력자들에 의해 처음 사용되었다.

약 200명 이상의 환자가 하타나카에 의해 치료되었고, 그 후 그의 동료 나카가와에 [10]의해 치료되었다.환자 집단의 이질성 때문에 종양의 현미경 진단과 환자의 등급, 크기, 정상적인 일상 활동 수행 능력(카르노프스키 수행 상태) 측면에서 치료 효과에 대한 명확한 결론을 도출할 수 없었다.그러나 생존 데이터는 당시 표준치료에 의해 얻어진 것보다 나쁘지 않았고, 장기 생존한 환자도 몇 명 있었고, 아마도 [10]뇌종양도 치료되었을 것이다.

미국과 일본의 추가 임상 연구

뇌종양 환자의 BNCT는 1990년대 중반 미국에서 Brookhaven Medical Research Reactor (BMR; 브룩헤이븐 의학 연구용 원자로)와 Harvard/Massachusetts Institute of Technology (MIT; MIT)를 사용하여 Brookhaven 국립 연구소의 Chana, Diaz, Coderre와[11] 그들의 동료들에 의해 재개되었다.붕소 전달제로 처음으로 BPA가 사용되었고, 환자에게 열 중성자보다 조직 투과성이 높은 고에너지 발열 중성자의 시준된 빔을 조사하였다.베스 이스라엘 디콘스 메디컬 센터/하버드 의과대학과 MIT의 자멘호프가 이끄는 연구팀은 임상 실험에 발열 중성자 빔을 최초로 사용했다.처음에는 피부 흑색종 환자를 치료했고, 뇌종양, 특히 뇌로 전이되는 흑색종과 원발성 교아종(GBM)을 포함하는 것으로 확대되었다.연구팀에는 MIT의 오토 할링과 보스턴의 베스 이스라엘 디콘스 메디컬 센터의 방사선 종양학자 폴 부세가 포함됐다.총 22명의 환자들이 하버드-MIT 연구 그룹에 의해 치료되었다.또한 피부 흑색종 환자 5명은 MIT 연구용 원자로(MITR-II)에서 발열 중성자 빔을 사용하여 치료되었으며, 이후 뇌종양 환자는 원래의 MITR-II 빔과 BPA보다 훨씬 우수한 특성을 가진 재설계된 빔을 포획제로 사용하여 치료되었다.Harvard-MIT에서 치료된 사례들의 임상 결과는 Busse에 [12]의해 요약되었다.치료는 잘 견뎌졌지만, BNCT를 받은 환자의 평균 생존 시간(MST)은 기존 외부 빔 [12]X선을 받은 환자들에 비해 큰 차이가 없었다.

일본 오사카[15][16] 의과대학의 미야타케 신이치, 카와바타 신지 등은 BPA(500mg/kg)를 단독으로 또는 BSH(100mg/kg)와 조합해 2시간 이상 정맥주입(i.v.)한 후 교토대학 원자로(KURRI)에서 중성자 조사를 실시해 왔다.첫 번째 임상시험에서 높은 등급의 신경교종 환자 10명의 평균 생존 시간(MST)은 15.6개월이었고, 장기 생존자 1명(5년 이상)[16]이었다.X선 조사와 조합한 BNCT가 BNCT 단독보다 생존성이 향상되었음을 나타내는 실험 동물 데이터에 [35]근거해, 상기와 같이 미야타케와 카와바타의 조합 BNCT는 X선 [15]부스트와 함께 BNCT를 조합했다.총 선량은 20~30 Gy를 투여하였으며, 2 Gy 일일 분율로 나누었다.이 환자 그룹의 MST는 23.5개월이었으며 탈모(탈모)를 제외하고는 유의한 독성이 관찰되지 않았다.그러나 이들 환자의 상당부분이 작은 세포 변이 교아세포종을 가지고 있었으며, 그 중 상당수는 그들의 [36]종양의 뇌척수액 분비를 발달시켰다.미야타케와 그의 동료들은 또한 다른 모든 치료적 [37]접근법에 내성이 있는 44명의 재발성 고악성 뇌수막종(HGM) 환자를 치료했다.일본 구마토리 교토대 원자로연구소에서 중성자 조사 2시간 전에 보로노페닐알라닌을 정맥 투여하는 임상요법이었다.효과는 종양 수축의 방사선 증거, 초기 진단 후 전체 생존(OS), BNCT 후 운영 체제 및 치료 실패와 관련된 방사선 패턴을 사용하여 측정되었습니다.BNCT 후 중간 OS는 진단 후 29.6개월, 98.4개월이었다.저급 종양을 가진 환자들에게서 더 나은 반응이 관찰되었다.36명의 환자 중 35명에게서 종양수축이 있었고, 중앙 무진행 생존(PFS)은 13.7개월이었다.환자의 종양이 국소적으로 잘 관리되고 있으며, 이는 환자 중 22.2%만이 국소적으로 재발한 것을 증명한다.이러한 결과로부터 BNCT는 치료적 난치성 HGM을 가진 환자의 허용 가능한 안전성으로 종양 증식을 국소적으로 제어하고 종양을 수축시키며 생존을 개선하는 데 효과적이라는 결론을 얻었다.

야마모토 등에 의해 실시된 또 다른 일본 시험에서는 BPA와 BSH가 1시간 이상 주입된 후 일본 연구용 원자로([38]JRR)-4 원자로에서 BNCT가 주입되었다.환자들은 BNCT 완료 후 X선 부스트를 받았다.전체 중앙 생존 시간(MeST)은 27.1개월이었고, 1년과 2년 생존율은 각각 87.5와 62.5%였다.미야타케, 가와바타, 야마모토의 보고에 의하면, BNCT와 X선 부스트를 조합하는 것으로, 큰 치료 효과를 얻을 수 있다.그러나 이 복합 치료법을 단독으로 또는 화학요법과 면역요법을 포함한 다른 접근법과 결합하여 최적화하고 더 많은 환자 [39]집단을 사용하여 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

표 2
원자로 설비* 환자 수 및 시험 기간 배달원 중간 생존 시간(월) 참조 번호
BMR, 미국a 53 (1994–1999) BPA 250~330mg/kg 12.8 [11]
MITR, MIT, 미국 20 (1996–1999) BPA 250 또는 350mg/kg 11.1 [12]
쿠리(일본) 40 (1998–2008) BPA 500mg/kg 23.5 (프라이머리 + X선) [15][16]
JRR4, 일본 15 (1998–2007) BPA 250mg/kg + BSH 5g 10.8 (동시), 27.1 (+ X선) [38]
R2-0, Studsvik Medical AB, 스웨덴 30 (2001–2007) BPA 900mg/kg 17.7 (프라이머리) [40][41]
FiR1, 핀란드 50 (1999–2012) BPA 290 ~400 mg/kg 11.0 ~ 21.9 (프라이머리), 7.0 (표준) [13]
HFR(네덜란드) 26 (1997–2002) BSH 100mg/kg 10.4 – 13.2 [42]
* BNCT 임상시험과 관련된 보다 포괄적인 데이터는 방사선 종양학 7:146–167, 2012에서 확인할[1] 수 있습니다.

핀란드의 임상 연구

핀란드 BNCT 프로그램의 기술적, 물리적 측면은 Savolainen [43]등에 의해 상당히 상세하게 기술되어 있다.헬싱키 대학 중앙 병원과 핀란드의 VTT 기술 연구 센터에서 Heikki Joensuu와 Leena Kankaanranta가 이끄는 임상 의사 팀과 이로 Auterinen과 Hanna Koivunoro가 이끄는 핵 엔지니어로 구성된 팀은 재발성 악성 교종(머리와 목 아래)을 가진 약 200명 이상의 환자를 치료했습니다.boron 전달제로 [13][14]BPA를 사용하여 재발 시 BNCT를 받았다.신경교종 환자의 진행 중간 시간은 3개월이었고, 전체 MeST는 7개월이었다.이러한 결과를 재발 악성 신경교종 환자의 보고된 결과와 비교하는 것은 어렵지만, 재발 종양 환자의 BNCT를 회수 요법으로 사용하는 미래 연구의 출발점이 된다.재정적인 [44]이유 등 여러 가지 이유로 폐업된 이 시설에서는 더 이상의 연구가 수행되지 않았습니다.그러나 중성자 [45]치료법에 의해 설계되고 제작된 가속기를 사용하여 BNCT 치료를 위한 새로운 시설이 설치되었습니다.이 가속기는 병원에서 사용하도록 특별히 설계되었으며, 2021년 선량측정 연구가 완료된 후 BNCT 치료 및 임상 연구가 수행될 예정입니다.핀란드인과 외국인 환자 모두 이 [46][47][48]시설에서 치료를 받을 것으로 예상된다.

스웨덴의 임상 연구

BNCT를 사용한 뇌종양 치료에 관한 이 절을 마무리하기 위해 스웨덴 Studsvik에서 Studsvik 원자로에서 생성된 발열 중성자 빔을 사용하여 Studsvik, Scöld, Capala와 그 동료들이 수행한 임상시험은 열 빔보다 조직 침투 특성이 더 컸다.미국과 일본에서 사용되는 동맹은 간략하게 요약된다.본 연구는 투여된 BPA의 총량이 증가(900mg/kg)되었고 6시간에 걸쳐 정맥주사 투여되었다는 점에서 이전의 모든 임상시험과 유의미한 차이를 보였다.이는 6시간 주입 [33][40][41][49]후 종양 세포에 침투함으로써 BPA의 흡수가 향상되었음을 보여주는 교종의 실험 동물 연구에 기초했다.이 연구에 등록된 30명의 환자들에 의해 더 긴 BPA 주입 시간이 잘 견뎌졌다.모두 2개의 장으로 치료되었고, 평균 전체 뇌 선량은 3.2–6.1 Gy(무게 부여)였으며, 종양에 대한 최소 선량은 15.4 - 54.3 Gy(w)였다.스웨덴 조사관들 사이에서는 결과의 평가에 대해 약간의 이견이 있었다.불완전한 생존 데이터에 근거하여 MeST는 14.2개월, 종양 진행 시간은 5.8개월로 [40]보고되었다.그러나 전체 생존 데이터에 대한 보다 세심한 조사[41] 결과 MeST는 수술의 표준 치료를 받은 환자에 대해 보고된 15.5개월에 비해 17.7개월이었고 방사선 치료(RT)와 약물 테모졸로미드(TMZ)[50]가 뒤를 이었다.또한 BNCT(14%) 이후 방사선 치료(RT) 후 단독(21%)보다 부작용 발생 빈도가 낮았고, 두 경우 모두 TMZ와 함께 RT 이후에 나타난 것보다 낮았다.BPA의 더 높은 용량과 6시간의 주입 시간을 사용하여 얻은 이 개선된 생존 데이터가 다른 사람에 의해 확인될 수 있다면, 특히 광자 부스트와 결합될 경우 뇌종양의 BNCT에서 중요한 진전을 나타낼 수 있다.

두개외종양의 BNCT 임상연구

두경부암

지난 15년간[51] 가장 중요한 임상적 진전은 다른 모든 치료법에 실패한 머리와 목 부위에 재발성 종양이 있는 환자들을 치료하기 위한 BNCT의 적용이었다.이러한 연구는 일본에서 [51][52]가토 등에 의해 처음 시작되었고, 그 후 몇몇 다른 일본 그룹, 칸칸란타, 조엔스우, 오토리넨,[14] 코이부노로 그리고 그들의 핀란드 동료들에 의해 이어졌다.이러한 모든 연구는 붕소 전달제로서 BPA를 사용했으며, 보통 단독이지만 때때로 BSH와 함께 사용되기도 했다. 다양한 조직병리학적 유형의 종양을 가진 매우 이질적인 환자 그룹이 치료되었으며, 그 중 가장 많은 수가 재발하는 편평상피암을 가지고 있었다.카토 외더 이상의 치료 [51]방법이 없는 진행성 암 환자 26명에 대해 보고했다.BPA + BSH 또는 BPA만 1시간 또는 2시간 i.v. 주입한 후 발열빔을 사용한 BNCT가 이어졌다.이 시리즈에서는 12건의 완전 퇴행, 10건의 부분 퇴행, 3건의 진행이 있었다.MST는 13.6개월, 6년 생존율은 24%였다.중요한 치료 관련 합병증("부작용")에는 일시적인 점막염, 탈모증, 드물게 뇌괴사 및 골수염이 있었다.

칸칸란타 등는 머리와 목 [14]부위에 국소적으로 재발하는 편평상피암을 가진 30명의 환자를 대상으로 한 향후 I/II상 연구 결과를 보고했다.환자는 BPA(400mg/kg)를 사용하여 2시간 동안 투여한 후 중성자 조사를 통해 두 번 또는 한 번의 BNCT 치료를 받았다.평가된 29명의 환자 중 13명의 완치 및 9명의 부분 완치가 있었으며, 전체 응답률은 76%였다.가장 흔한 부작용은 구강 점막염, 구강 통증, 피로였다.임상 결과를 바탕으로 BNCT가 수술 불가능한 두경부암 환자의 치료에 효과적이라는 결론을 내렸다.일부 반응은 지속적이었지만 진행은 일반적으로 이전에 재발한 종양 부위에서 일반적이었다.중성자 선원에 대한 섹션에서 이전에 지적한 바와 같이, 직접 관련된 두 회사, VTT와 본카의 경제적 어려움을 포함한 다양한 이유로 모든 임상 연구는 핀란드에서 종료되었다.단, 중성자 치료법에 의해 설계 및 제작되고 헬싱키 대학 병원에 설치된 가속기 중성자 선원을 사용한 임상 연구는 2022년까지 [45]완전히 기능해야 한다.마지막으로, 타이베이 재향군인 종합병원의 링웨이왕과 그의 동료들이 이끄는 대만의 한 그룹은 국립 칭화 [53]대학의 칭화 개방 원자로(THOR)에서 국소적으로 재발하는 두경부암 환자 17명을 치료했다.2년간 전체 생존율은 47%, 2년간 지역 통제율은 28%였다.그들의 치료법을 더욱 최적화하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.

다른 종류의 종양

흑색종과 기외 파제트병

BNCT로 치료된 다른 두개외 종양에는 악성 흑색종이 있다.원래 연구는 고 미시마 유타카 씨와 고베[54] 대학 피부과 임상팀이 국소 주입된 BPA와 열 중성자 빔을 사용하여 일본에서 수행되었다.BPA를 붕소 전달제로 처음 사용한 것은 미시마(Mishima)였고, 이후 브룩헤이븐 국립연구소의 [55]코데레(Coderre) 등의 동물실험에 기초한 다른 종류의 종양으로 확대되었다.거의 모든 환자에게 국소적인 통제가 이루어졌고 일부는 흑색종을 치료했다.두경부 흑색종, 외음부, 생식기 외 파제트병 환자는 히라츠카 등에 의해 유망한 임상 [56]결과를 얻었다.아르헨티나에서 흑색종 치료를 위한 BNCT의 첫 임상시험은 2003년 10월에[57] 이루어졌으며, 그 이후 피부 흑색종 환자 몇 명이 바릴로체의 RA-6 원자로에서 2상 임상시험의 일부로 치료되었다.중성자 빔은 표면 [57]종양을 치료하는데 사용될 수 있는 혼합된 열-고열 중성자 스펙트럼을 가지고 있습니다.베이징의 병원 내 중성자 조사기(IHNI)는 1차 병변의 완전한 반응으로 소수의 피부 흑색종 환자를 치료하기 위해 사용되었으며 24개월 이상의 추적 [58]기간 동안 늦은 방사선 손상의 증거가 없다.

대장암

간으로 전이된 대장암 환자 두 명이 이탈리아 [59]파비아 대학의 존타와 그의 동료들에 의해 치료를 받았다.첫 번째는 2001년에 치료되었고 두 번째는 2003년 중반에 치료되었다.환자는 BPA를 정맥주입한 후 간 절제술(간 절제술)을 받았고, 간 절제술은 몸 밖으로 조사된 후 환자에게 다시 이식되었습니다.첫 번째 환자는 치료 후 4년 이상 생존했지만 두 번째 환자는 심장 [60]합병증으로 한 달 만에 사망했다.분명히 이것은 간 전이 치료에 매우 도전적인 접근법이며, 널리 사용될 것 같지는 않다.그럼에도 불구하고, 첫 번째 환자의 좋은 임상 결과는 원칙의 증거를 확립했다.마지막으로, 일본 메이지 약과 대학의 야나기에와 그의 동료들은 BNCT를 사용하여 직장암 재발 환자 몇 명을 치료해왔다.장기 결과는 보고되지 않았지만, 단기 임상 [61]반응의 증거가 있었다.

중성자 선원으로서의 가속기

가속기는 현재 임상 BNCT의 발열 중성자의 주요 공급원이다.사용 가능성과 관련된 첫 번째 논문은 1980년대에 발표되었고, 블루와 [62]얀치가 요약한 바와 같이 이 주제는 2000년대 초에 활발한 연구 분야가 되었다.그러나 임상용 개발에 박차를 가한 것은 2011년 일본 후쿠시마 원전 사고였다.가속기는 또한 발열 중성자를 생산하는 데 사용될 수 있다.현재 여러 가속기 기반 중성자 선원(ABNS)이 상업적으로 이용 가능하거나 개발 중에 있다.대부분의 기존 또는 계획된 시스템은 리튬-7 반응인 Li(p,7n)Be 또는 베릴륨-9 9반응인 Be(p,n)9Be를 사용하여 중성자를 생성하지만 다른 핵 반응도 [63]고려되었다.리튬-7 반응은 1.9와 3.0 MeV 사이의 에너지를 가진 양성자 가속기를 필요로 하며, 베릴륨-9 반응은 일반적으로 5와 30 MeV 사이의 에너지를 가진 가속기를 사용한다.리튬-7 반응이 필요로 하는 낮은 양성자 에너지를 제외하고, 그것의 주된 장점은 생성된 중성자의 낮은 에너지이다.이를 통해 소형 조절기, "깨끗한" 중성자 빔 및 중성자 활성화 감소를 사용할 수 있다.베릴륨-9 반응의 이점에는 단순화된 표적 설계 및 폐기, 긴 표적 수명 및 낮은 필수 양성자 빔 전류가 포함된다.

BNCT용 양성자 빔은 상당히 강력하기 때문에(~20-100kW까지), 중성자 발생 대상은 손상으로부터 대상을 보호하기 위해 안전하고 안정적으로 열을 제거할 수 있는 냉각 시스템을 포함해야 한다.리튬-7의 경우, 이 요건은 대상 물질의 낮은 녹는점과 화학적 휘발성 때문에 특히 중요하다.이 문제를 해결하기 위해 액체 제트, 마이크로 채널 및 회전 타깃이 사용되었습니다.여러 연구자들이 액체 리튬-7 표적을 사용하는 것을 제안했는데, 이 표적은 [64][65]표적이 냉각수 역할을 두 배로 한다.베릴륨-9의 경우, 양성자가 멈추고 냉각액에 에너지의 대부분을 축적하는 "얇은" 표적을 사용할 수 있습니다.빔 노출("물집")에 의한 표적 열화는 수포에 내성이 있는 재료 층을 사용하거나 양성자를 넓은 표적 영역에 분산시킴으로써 해결해야 할 또 다른 문제이다.핵반응은 100keV 미만에서 10's의 에너지를 가진 중성자를 생성하기 때문에 빔 쉐이핑 어셈블리(BSA)[66]를 사용하여 원하는 발열 에너지 범위, 중성자 빔 크기 및 방향을 달성하기 위해 중성자 빔을 조절, 필터링, 반사 및 콜리메이트해야 한다.BSA는 일반적으로 각 기능에 대해 바람직한 핵 특성을 가진 다양한 물질로 구성된다.잘 설계된 BSA는 빠른 중성자, 열 중성자 및 감마 오염을 최소화하면서 양성자당 중성자 수율을 최대화해야 한다.또한 [67]조리개를 기준으로 환자를 유연하게 배치할 수 있도록 날카롭게 구분된 일반적으로 전방으로 향하는 빔을 생성해야 합니다.

ABNS의 주요 과제 중 하나는 치료 시간이다. 중성자 빔 강도에 따라 치료는 최대 1시간 이상 걸릴 수 있다.따라서 고정화 시 환자의 편안함을 위해 시술 시간을 줄이고 24시간 내에 시술할 수 있는 환자 수를 늘리는 것이 바람직하다.BSA를 조정하여 동일한 양성자 전류에 대한 중성자 빔 강도를 증가시키는 것은 종종 빔 품질 저하(빔에서 원치 않는 고속 중성자 또는 감마선의 높은 수준 또는 빔 콜리메이션 불량)의 비용으로 달성된다.따라서 ABNS BNCT 시스템에 의해 전달되는 양성자 전류를 증가시키는 것은 기술 개발 프로그램의 핵심 목표이다.

아래 표에는 임상 사용을 위한 기존 또는 계획된 ABNS 설치가 요약되어 있습니다(2021년 6월 업데이트).

제조원

제품.

반응

액셀러레이터 타입

웹 사이트

호스트 기관 첫 번째 임상 사용 상황
스미토모 중공업

뉴큐어

9Be(p,n)9 Be

사이클로트론

https://www.shi.co.jp/industrial/ en/product/medical/bnct/neucure.http://https://www.shi.co.jp/industrial/

일본 구마토리 교토 대학 입자 방사선 종양 연구 센터 2012 임상 사용에서 은퇴
남부 도호쿠 BCNT 연구소, 남부 도호쿠 종합병원, 고리야마시

후쿠시마, 일본

2016 적극적인 임상 사용(승인)
일본 오사카부 다카쓰키 오사카 의약대학 간사이 BNCT 연구센터 2020 적극적인 임상 사용(승인)
암 인텔리전스 케어 시스템

7Li(p,n)7Be

RFQ

https://www.cics.jp/page/english.html

일본 도쿄도 츠키지 구 국립 암 센터 2019 표재성 종양 치료를 위한 적극적인 임상 사용
도쿄도 에도가와 병원 없음 작동 가능하지만 임상적으로 사용되지 않음
중성자 치료제

누빔

7Li(p,n)7Be

싱글 엔드 정전

http://www.neutrontherapeutics.com/ 테크놀로지/

헬싱키 대학병원, 핀란드 헬싱키 없음 작동 가능하지만 임상적으로 사용되지 않음
가마쿠라 쇼난 가마쿠라 종합병원

일본 가나가와

없음 공사중
IHEP

D-BNCT

9Be(p,n)9 Be

LINAC

http://english.ihep.cas.cn/doc/3931.html

중국 광둥 둥관 고에너지 물리학 연구소 없음 동작중
쓰쿠바 대학

iBNCT[68]

9Be(p,n)9 Be

LINAC

이바라키 도카이 쓰쿠바 대학 없음 작동 가능하지만 임상적으로 사용되지 않음

또한 다음 2개의 ABNS가 계획 중이거나 구축 중입니다.NeuBoron Medtech, https://en.neuboron.com/products; 및 TAE 생명과학, https://taelifesciences.com/alphabeam-neutron-system/.Heron Neutron Medical(대만), https://www.digitimes.com/news/a20201221PD206.html, 및 후쿠시마 SiC Applied Engineering(일본) http://en.fukushima-sic.co.jp/을 포함한 여러 회사가 BNCT용 ABNS 개발 계획을 발표했다.아르헨티나, 러시아, 일본, 영국, 한국의 여러 연구기관에도 하드웨어를 갖춘 BNCT 가속기 연구 프로젝트가 존재한다.

가속기 중성자원을 이용한 임상 연구

재발성 악성 신경교종 치료

임상적으로 BNCT의 진전에 있어서 가장 큰 진보는 일본에 사이클로트론 기반의 중성자 공급원(c-BNS)의 도입이었다.미야타케 신이치와 카와바타 신지는 재발성 교아종(GBM)[69][70] 환자의 치료를 주도해 왔다.제2상 임상시험에서는 간사이 BNCT 메디컬 센터 오사카 의과대학의 스미토모 중공업 액셀러레이터를 사용해 총 24명의 [69]환자를 치료했다.이들 환자는 20세부터 75세까지 연령이 다양하며, 이전에는 모두 수술에 이어 테모졸로마이드에 의한 화학요법, 그리고 기존의 방사선 치료로 구성된 표준 치료를 받았다.그들은 종양이 재발하고 크기가 점점 커지고 있었기 때문에 BNCT로 치료를 받을 수 있었다.중성자 조사 전에 B농축 보로노페닐알라닌(일본 오사카 스텔라파마사, Borofalan)의 독점 제제를 정맥 주입 받았다.이 연구의 주요 끝점은 BNCT 이후 1년 생존률로 79.2%였으며, 중앙 전체 생존율은 18.9개월이었다.이러한 결과를 바탕으로 c-BNS BNCT는 안전하며, 재발 신경교종 환자의 생존이 증가하였다.재방사선으로 인한 뇌부종 위험이 증가했지만,[69] 이는 쉽게 억제되었다.이 시험 결과 스미토모 가속기는 의료기기 관할 당국의 승인을 받아 재발성 고(고) 뇌수막종 환자를 대상으로 추가 연구가 진행되고 있다.그러나 GBM 환자 치료에 대한 추가 연구는 결과에 대한 추가 분석이 있을 때까지 보류되었다.

두경부 재발 또는 국소 진행성 암의 치료

일본 고리야마시에 있는 남부 도호쿠 BNCT 연구 센터의 히로세 카츠미씨와 그의 동료들은 최근 머리와 목 부위에 [71]재발하는 종양이 있는 21명의 환자를 치료한 후 그 결과를 보고했다.이 환자들은 모두 수술, 화학요법, 그리고 기존의 방사선 치료를 받았다.이들 중 8명은 재발성 편평상피암(R-SCC)을, 13명은 재발성(R) 또는 국소진행성(LA) 비편평상피암(nSCC)을 앓고 있었다.전체 응답률은 71%였으며, 완전 응답률은 R-SCC 환자의 경우 50%, 부분 응답률은 25%, R 또는 LA SCC 환자의 경우 80%, 62%였다.R-SCC 또는 R/LA nSCC 환자의 전체 2년 생존율은 각각 58%와 100%였다.치료는 잘 견뎌졌고, 부작용은 일반적으로 이러한 종양의 전통적인 방사선 치료와 관련된 것이었다.이 환자들은 B-농축 보로노페닐알라닌(Boronophenylalanine, Borofalan)의 독점 배합물을 투여받았고, 이는 정맥에 투여되었다.액셀러레이터의 제조원은 밝혀지지 않았지만, 아마 스미토모 중공업(주)이 제조한 액셀러레이터일 것으로 생각되며,[71] 이 액셀러레이터는 보고서의 확인서에 기재되어 있습니다.제2상 임상시험을 바탕으로 저자들은 Borofalan과 c-BENS를 사용하는 BNCT가 재발 두경부암에 대한 유망한 치료제라고 제안했지만, 이를 확고히 하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것이다.

미래

임상 BNCT는 처음에 악성 뇌종양을 치료하기 위해 사용되었고, 그 후에 수술로 치료하기 어려운 피부의 흑색종에 사용되었습니다.나중에, 그것은 머리와 목 부위에 재발하는 종양이 있는 환자들을 위한 일종의 "연봉" 치료법으로 사용되었다.임상 결과는 [45]향후 거의 독점적으로 사용될 가속기 중성자 선원의 개발로 이어질 가능성이 충분히 있었다.BNCT의 향후 임상적 성공을 위한 과제에는 다음과 [72][73][1][2][74][75]같은 것이 있습니다.

  1. 투여 및 전달 패러다임 최적화 및 BPA 및 BSH 관리
  2. BNCT를 위한 보다 종양 선택적인 붕소 전달제의 개발 및 대형 동물과 궁극적으로는 인간에 대한 평가.
  3. 뇌종양과 두경부암 환자의 종양과 정상 조직에 전달되는 방사선량을 더 잘 추정하기 위한 정확한 실시간 선량 측정.
  4. 뇌종양, 두경부암 및 기타 악성종양 치료를 위한 가속기 기반 중성자원의 임상적 평가.
  5. 코스트의 삭감.

「 」를 참조해 주세요.

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외부 링크