백혈구증

Leukodystrophy
백혈구증
Adrenoleukodystrophy.jpg
Caudate 헤드 레벨에서 T2 가중 축 스캔은 부피가 감소하고 신호 강도가 증가하면서 후방 백색 물질의 현저한 손실을 나타낸다.앞쪽 백색 물질은 면한다.특징들은 X-연계 아드레날레우크디스트로피와 일치한다.
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백혈구 증상은 뇌의 백질 퇴화로 특징지어지는 보통 유전성 질환의 그룹이다.[1]백혈구증이라는 단어는 그리스 뿌리의 백혈구, 백색, 이상, 비정상, 영양, 성장에서 유래한다.백혈구는 신경섬유를 감싸고 있는 지방 절연 피복인 미엘린 피복의 불완전한 성장이나 발달에 의해 발생한다.[2]백혈구증은 그 손상이 출생 전에 존재하는지 또는 출생 후에 발생되는지에 따라 저염소화 또는 탈염성 질환으로 분류할 수 있다.다른 탈수성 질환은 대개 선천적이지 않고 독성 또는 자가면역 원인이 있다.[3]

백질에 손상이 생기면 면역반응으로 중추신경계(CNS)에 염증이 생길 수 있고, 골수염도 동반될 수 있다.백질의 퇴화는 MRI 스캔에서 볼 수 있으며 백혈구 증후군을 진단하는 데 사용된다.백혈구증후군은 운동기능 저하, 근육 경직성, 궁극적으로는 시력 및 청력 감퇴 등 구체적인 증상이 나타나는 것이 특징이다.이 병은 치명적이지만, 유아의 평균 수명은 2~8세인 반면 성인은 일반적으로 발병 후 10년 이상 생존하기 때문에 발병 연령이 핵심 요인이다.골수나 제대혈을 이용한 조혈모세포 이식이 추가 연구가 진행되는 동안 특정 유형에서 도움이 되는 것처럼 보이지만 치료 방법은 제한적이다.

백혈구의 총 발생률은 7,600분의 1로 추정된다.[4]대다수의 유형은 X연계 열성형, 즉 X연계 지배형질의 상속을 수반하는 반면, 다른 유형들은 결함이 있는 유전자를 수반하기는 하지만 유전적 유전자가 아닌 자발적 돌연변이의 결과물이다.

증상 및 징후

구체적인 증상은 백혈구 증상의 한 종류에서 다음 종류까지 다양하지만, 일반적으로 질병의 원인이 같은 영향을 미치기 때문에 대부분의 증상은 공유된다.증상은 정확한 발병 시기는 판단하기 어려울 수 있지만 주로 유아기와 유아기에 나타나는 발병 연령에 따라 달라진다.환경에 대한 과민성 및 과민성은 근육 경직성과 뒤쪽으로 구부러진 머리를 포함한 일부 텔테일 신체적 징후뿐만 아니라 일반적이다.[5]보톡스 요법은 가시가 있는 환자를 치료하기 위해 자주 사용된다.[6]청소년과 성인용 온셋은 청력과 시력의 감소 또는 상실을 포함한 유사한 증상을 보인다.아이들이 시신경 및 청각의 퇴화를 경험하는 동안, 질병의 경과는 보통 너무 빨라서 비교적 빨리 죽음을 초래하는 반면, 성인들은 이러한 상태를 오랫동안 유지하며 살 수도 있다.어린이들에게 있어서, 운동성 활동은 종종 정신지체라고 묘사되어온 진행성 아탁증과 급속한 인지 기능 저하를 선행한다.[7]간질은 모든 연령대의 환자들에게 흔한 일이다.[8]진도가 더 진행된 환자는 탈색에 약해 침이 흡입돼 가소성 기침 발작을 일으킨다.청소년 X연계 아드레놀루쿠다이드스트로피증후군의 고전적인 증상적 진행은 1992년 영화 로렌조의 오일에 나타나 있다.[9]

과정과 시간표는 유아 수명이 2-8세, 청소년 2-10세, 성인 10세 이상일 때 발병 연령에 따라 달라진다.어른들은 일반적으로 안정 기간이 길어지고 식물인간 상태가 감소하고 사망하는 것을 본다.[5]치료법이 존재하긴 하지만, 대부분은 실험 단계에 있으며, 일부 유전자 치료법이 일부 증상 개선을 보였지만, 증상의 진행 중단을 약속할 수 있을 뿐이다.[10]그 질병의 쇠약해진 과정은 실험적인 임상 실험, 환자의 권리, 그리고 의사의 도움을 받는 자살에 대한 수많은 철학적, 윤리적 논쟁을 야기했다.[11]

원인들

백혈구 증후군의 보다 구체적인 근본 원인은 유형에 따라 다르지만, 모든 유형에서 볼 수 있는 공통적인 병리학적 패턴이 있다.무엇보다도 백혈구 증후군은 신경퇴행성 질환으로, 유전적 돌연변이의 결과로서 중추신경계 내 신경 축을 둘러싼 골수성 피복의 손상과 유지에 항상 기인한다.[12]미엘린은 전기 절연체 역할을 하며 액손 위를 이동하는 충동(즉, 행동 전위)을 가속화하기 위해 액손에 코팅하는 지방 백색 물질이다.따라서 이 물질의 손실에 따른 자연적인 결과는 충동 전파의 효율 저하다.미엘린은 중추신경계의 올리고덴드로시테스(글리알 세포의 일종)에 의해 생성되기 때문에 원인을 찾기 쉬운 곳은 이들 세포와 다른 글라이알 세포의 돌연변이나 오작동이다.[citation needed]

유전적 영향

자동 처리 상속 패턴

백혈구증후군은 성인-온성 백혈구증후군의 경우처럼 지배적인 유전형태는 전대미문의 것이 아니지만 대개 자가 열성 유전형질의 결과인 유전성 질환이 가장 많다.[13]이것은 영향을 받은 알레르기가 자가 또는 비성별 염색체에 실려 지배적이고 영향을 받지 않는 표현형식에 의해 가려진다는 것을 의미한다.즉, 개인이 백혈구 표현형을 물려받으려면 열성 돌연변이 알레르기를 두 개씩 지니고 다녀야 한다.크랩베 병과 전이성 백혈구증(MLD)은 그런 유형의 두 가지다.MLD는 위치 Q13.31의 22번 염색체에서 발견된다.[14]유전성 백혈구증후군의 또 다른 유형은 X-연계성 백혈구증후군(X-ALD).이름에서 알 수 있듯이, 이 형태의 백혈구 증후군은 X-크롬에서 발견된 돌연변이의 결과물이다.그것은 또한 열성적인 패턴으로 운반된다.X염색체는 성염색체인데, 여성은 정상 X염색체(모성 1개, 부성 1개)를 획득하는 두 개의 '치'를 가지고 있고, 남성은 한 개(모성 1개)만 획득하기 때문에 이 병은 여성보다 남성에게서 더 많이 발견된다.성인-온셋 백혈구 형성을 유발하는 돌연변이는 5분 23초에 지도화된다.[13]

병리학

비록 거의 40개의 다른 종류의 백혈병들이 있지만, 많은 사람들은 형식적이고 포괄적인 연구가 부족하다.지금까지 대부분의 연구는 (1) 전이성 백혈구증후군(MLD), (2) 크라베병, (3) X-연계성 백혈구증후군(ALD), (4) 카나반병, (5) 알렉산더병 등 5가지 유형에 대해 이루어졌다.각 유형의 백혈구 증후군은 고유한 병태생리학을 가지고 있지만, 이 다섯 가지 모두 어떤 식으로든 글라이알 세포의 서브셋에 영향을 미치기 때문에 미엘린 생산과 유지보수를 방해하고, 대개 골수에 독성이 있는 매우 긴 체인 지방산(VLCFA)의 카타볼리즘에 필요한 효소를 코딩하는 유전자를 수반하는 돌연변이를 수반한다.중추신경계 세포의 [15]오듀싱

전이성 백혈구증

주요 기사:전이성 백혈구증

전이성 백혈구 증후군은 세포실 라이소솜과 관련된 효소의 유전적 결함의 결과물이다.MLD는 또한 라이소솜 저장 장애인 두 가지 백혈구 중 하나이다.MLD는 자가 열성적으로 유전되며, 황산염화효소라고도 불리는 아릴설파타아제 A(ASA 또는 때로는 ARSA) 효소를 인코딩하는 세 가지 다른 ARSA 알레르기에 돌연변이가 일어난 결과물이다.[16]ASA는 미엘린뿐만 아니라 신경막에도 존재하는 황산화물, 스핑골리피드의 파괴를 담당한다.ASA를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 생기면 생산량이 감소해 결과적으로 황산화물의 분해량이 감소해 축적되는 결과를 초래한다.[16]이러한 황산염의 축적은 CNS의 미엘린 생성 세포인 과두덴드로시테스에 독성이 있어 사실상 미엘린 구조의 교란으로 이어지게 된다.세 개의 서로 다른 알레르기의 상속 패턴은 한 사람이 어떤 종류의 MLD를 개발하느냐에 영향을 미친다.두 개의 무효 알레르기가 유아용 버전에 대한 책임이 있으며, ASA의 어떠한 생산도 허용하지 않는다.이질성 개인(하나의 null alle, 하나의 non-null alle)은 청소년 형태를 발달시켜 ASA의 생산을 어느 정도 보는 반면, 두 개의 null alle(그러나 여전히 돌연변이)을 가진 개인은 성인 형태를 발달시킨다.[17]

크라베병

Globoid 세포 백혈구 PAS - 다핵화 대식세포("글로보이드 세포") 및 Krabbe 백혈구증후군의 경우 몰염화섬유의 손실
주요기사 : 크라베병

MLD와 마찬가지로 크랩베병은 라이소솜 저장 장애의 결과인 자가 열성 유전인 또 다른 형태의 백혈병이다.GALC 유전자의 exon 16이 삭제되어 프레임스위프트 돌연변이를 일으켜 조기 정지 코돈으로 이어지기 때문이다.위치 31(14q31)의 14번 염색체에서 발견된 GALC 유전자는 효소 베타-갈락토세브로시디아제(GALC)의 코드다.[18]GALC는 갈락톨리피드, 특히 사이코신의 카타볼리즘을 담당하는 리소솜 효소로 뇌 전체에 많이 분포한다.따라서 GALC의 결핍은 올리고당체를 파괴하는 글로보이드 대식세포라고 알려진 이러한 지방산의 축적을 유발하여 미엘린 형성을 억제한다.[19]

흰 물질 근처에 모여 있는 글로보이드 세포의 존재 때문에 크라베병은 종종 글로보이드 세포 백혈구증이라는 이름으로 통한다.나아가 크랩베 병과 글로보이드 세포 백혈구 증후군은 경우에 따라 자연 킬러 세포에 의한 염증 매개체의 분비로 인해 뚜렷한 질병 실체일 수 있다는 새로운 연구결과가 나왔다.[20]이 연구는 Natural Killer 세포가 백혈구증후군을 가진 개인에 축적되는 특정 글리코스포싱올리피드에 대한 수용체(TDAG8)를 가지고 있다는 것을 보여주었는데, 다시 GALC 수치가 불충분하여, 묶인 경우 Natural Killer 세포의 파괴를 목표로 하여 세포독성 효과를 예방한다.이러한 스핑골리피드는 갈락토실 스핑고신 및 글리코실 스핑고신(glycosyl spingosine)으로 확인되었으며 영향을 받지 않은 개인에는 존재하지 않는다.[20]

카나반병

주요기사 : 카나반병

카나반병은 MLD나 크라베 병과 마찬가지로 자가 열성 유전형식으로도 전해지는 덜 연구된 형태의 백혈병이다.N-아세틸-L-아스파테이트(NAA)를 대사하는 데 필요한 효소인 아스파르타실라제를 암호화하는 ASPA 유전자의 돌연변이 때문이다.그 돌연변이는 아스파투아시스클라아제의 결핍을 야기한다.NAA는 지질의 형성에 관여하며, 아스파르토아실라아제에 의해 분해되지 않으면, 그 과다한 수치가 축적되어 감소를 일으킨다.[21]

X연계아드레놀루쿠오디스트로피

주요 기사:아드레놀레우코디스트로피

X-연계 아드레놀루쿠다이드스트로피(X-ALD)에서는 과산화지질 ATP 결합 카세트(ABC 트랜스포터)에서 돌연변이가 발생한다.이것은 이러한 환자들에게서 발생하는 미엘린 불안정에 의해 발생하는 뇌 염증성 감소를 초래한다.[22]염증성 강박증은 말뭉치에서 시작되어 양쪽 반구를 향해 천천히 바깥쪽으로 진행된다.X-ALD 환자의 경우 비정상적으로 높은 수치의 매우 긴 체인 지방산(VLCFA)이 다양한 신체 조직과 체액에 축적된다.이렇게 농도가 높아지면 일반적으로 발견되지 않는 다양한 복합 지질에 통합된다.[22]이는 뇌염과 직접 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.복합지질 내에 축적되고 내장된 VLCFA는 미엘린 피복의 불안정성을 야기할 수 있고 결국 용해성을 떨어뜨릴 수 있다.[citation needed]

알렉산더 병

주요 기사:알렉산더 병

알렉산더 병은 자발적 돌연변이의 결과라는 점에서 위에서 언급한 백혈구병, 즉 유전되지 않는다는 점에서 독특하다.이는 감염된 개체에서 발견된 돌연변이가 부모 중 어느 한 쪽에서도 발견되지 않는다는 것을 의미한다.이는 GFAP 유전자의 돌연변이로 인한 글라이알 섬유산성 단백질(GFAP)의 축적 때문이다. GFAP 유전자는 라이소솜이나 페록시솜과 연관되어 발견되기 보다는 핵 봉투와 연결된 중간 필라멘트다.[23]중간 필라멘트는 세포 세포의 세포골격의 구성을 담당하는 단백질이며, 따라서 이러한 유형의 돌연변이는 세포의 구조적 발달의 오작동에 관여한다.실제로 환자들의 아스트로사이테(글라이알세포의 종류)에서 세포골격계 및 트랜스포터 분자 결함이 관찰된 바 있다.이 아스트로시테들은 건강하지 않을 정도로 많은 양의 GFAP를 가지고 있는데, 이것은 아스트로시테의 형성과 기능에 영향을 미친다.[24]

진단

미엘린의 퇴화를 보여주는 백질의 퇴화는 기본 MRI에서 볼 수 있으며 모든 유형의 백혈구 진단에 사용된다.T-1과 T-2 가중 FLAIR 영상이 가장 유용하다.FLAIR은 유체 감쇠 역회전 회수를 의미한다.[25]전기생리학 및 기타 종류의 실험실 테스트도 수행할 수 있다.특히 신경전도속도를 살펴서 백혈구영양과 다른 탈모질환을 구분하는 것은 물론, 개인 백혈구영양도 구별한다.예를 들어 X-ALD를 가진 개인은 정상적인 전도 속도를 가지고 있는 반면 크라베병이나 전이성 백혈구 증후군을 가진 개인은 전도 속도에 이상이 있다.[25]차별화되지 않은 백혈구 증후군을 위한 차세대 멀티젠 염기서열 분석 패널은 적절한 유전자 상담 후 신속한 분자 진단을 위해 제공될 수 있다.[citation needed]

종류들

백혈구 세포의 특정 유형에는 가능한 경우 각각의 ICD-10 코드가 있는 다음이 포함된다.[citation needed]

치료

많은 다른 종류의 백혈병과 원인에 의해, 치료 요법은 각 유형마다 다르다.각기 다른 백혈구별로 치료법과 치료법을 찾기 위한 많은 연구와 임상시험이 진행 중이다.줄기세포 이식과 유전자 치료는 가능한 한 빨리 이루어진다면 모든 백혈구 치료에서 가장 유망한 것으로 보인다.저염수성 백혈구증의 경우 세포 기반 치료법에 대한 치료 연구가 유망한 것으로 보인다.올리고덴드로시테 전구세포와 신경줄기세포가 성공적으로 이식돼 1년 뒤 건강한 것으로 나타났다.분수 음이소트로피와 방사상 확산도 지도는 이식 부위에서 가능한 골수화 가능성을 보여주었다.[26]유도만능줄기세포, 과두전구세포, 유전자교정, 과두전구체의 성숙, 생존, 골수화를 촉진하기 위한 이식 등이 가능한 치료의 일차적인 경로로 보인다.[26]

For three types of leukodystrophies (X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), metachromatic leukodystrophy (MLD) and Krabbe Disease (globoid cell leukodystrophy - GLD), gene therapy using autologous hematopoietic stem cells to transfer the disease gene with lentiviral vectors have shown to be successful and are currently being used in clinical trialsX-ALD 및 MLD용.[10]X-ALD의 진행은 조혈모세포 유전자 치료로 차질을 빚는 것으로 나타났지만 탈모증이 멈추는 정확한 이유와 필요한 줄기세포의 양은 불분명하다.[10]뇌에는 매우 긴 사슬지방산이 축적되어 있지만, 유전자 치료로는 이를 교정하지 못하기 때문에 질병의 원인은 아닌 것 같다.[10]

크랩베 병과 같은 리소자임 효소의 결핍으로 인한 백혈구 세포의 경우, 효소 대체 요법이 희망적으로 보인다.그러나 혈액뇌장벽은 중추신경계로 전달될 수 있는 것을 심각하게 제한하기 때문에 효소 전달이 어렵다는 것이 입증된다.[10]현재 진행 중인 전이성 백혈구 형질전환 유전자 치료 연구는 유전자변형 조혈모세포의 생체외 이식에 중점을 두고 검토되고 있다.[27]

역학

X-연결된 열성 상속

현재, 대부분의 백혈병 유형의 유행이 전 세계 어느 한 곳에서나 높은 것으로 나타난 연구는 없다.그러나, 유대인 인구에서 카나반 질병의 유행이 더 높다.아슈케나지 유태인 혈통의 40명 중 1명은 카나반병의 보균자다.[28]이것은 대략 2.5%로 추산된다.또한 자가 열성 유전 패턴으로 인해 전이성 백혈구, 크랩베병, 카나반병, 알렉산더병 등 대부분의 백혈구 유형에서 영향을 받는 남성과 영향을 받는 여성 간에 유의미한 차이가 발견되지 않는다.이에 대한 한 가지 예외는 X-크롬에 실려 가는 X-연계 아드레놀루쿠크역성생술과 같이 성염색체에 옮겨지는 어떤 형태의 백혈구증후군이다.X연계 질환의 유전 패턴 때문에 여성 보균자가 남성만큼 심하지는 않지만, 여성 보균자는 종종 증상이 나타나지만, 남성들은 이러한 형태의 백혈구 증후군에 더 자주 영향을 받는다.[29]

리서치

미국 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소(NINDS, 미국 국립보건원 산하)는 백혈구 등 유전 질환 연구를 지원한다.[30]NINDS는 또한 백혈구 진단 및 치료의 진보를 촉진하는 글로벌 백혈구 이니셔티브 임상시험 네트워크(GLIA-CTN)와 협력하고 있는 연구자들을 지원한다.[31]

유럽백혈성생리학회는 또한 백혈구생리학에 대한 연구를 지원한다.2020년 현재 387개 이상의 연구과제가 자금을 지원받고 있다.ELA는 매년 국제 과학계를 초청해 유전적 백혈구, 미숙아 뇌백질, 미엘린 수리 분야 연구 과제를 제출한다.[32]

사회

1982년 설립된 ULF(United Laekodystruction Foundation, ULF)는 최첨단 연구에 자금을 지원하고 환자와 그 가족에게 질병 정보와 의료 의뢰를 제공하는 데 헌신하는 비영리 자발적 보건 단체다.[33]

Cure MLD는 전이성 백혈병(MLD)에 의해 영향을 받은 가족을 돕기 위해 헌신하는 환자 옹호자와 비영리 단체들의 글로벌 네트워크다.[34]

MLD재단은 MLD와 함께 있는 두 딸의 1995년 진단 후 Dean과 Teryn Sur가 공동 설립한 재단이다. MLD재단은 MLD, 백혈병, 라이소솜, 희귀질환 문제에 대해 전 세계 연구자, 임상의, 규제자, 지불자, 정책 입안자와 함께 가족과 작업을 수행하고 있다.[35]

백혈병 동맹은 백혈병 환자에 대한 인식과 치료의 질을 증진시키기 위해 일한다.[36]

질 켈리와 그녀의 남편인 NFL 쿼터백 짐 켈리는 그들의 아들 헌터(1997-2005)가 유아기 크라브베 백혈구 증후군으로 진단받은 후 연구에 자금을 대기 위해 헌터즈 호프 재단을 설립했다.[37]

영국 헐의 매튜와 마이클 클라크는 불행하게도 둘 다 2013년과 2016년에 각각 그 병에 굴복하고 죽었다.[citation needed]이들의 이야기는 채널 4 다큐멘터리 '클라크 브라더스의 호기심 사건'의 주제였다.[38][39]

아우구스토와 미카엘라 오돈은 아들 로렌조가 아드레놀레우코디스트로피(ALD) 진단을 받은 후 미엘린 프로젝트를 설립했다.1992년작 로렌조의 기름은 아드레놀레우코디스트로피(ALD)로 고통받는 한 소년에 관한 실화다.[citation needed]

참고 항목

참조

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