인슐린 신호 전달 경로

Insulin signal transduction pathway

인슐린 전달 경로인슐린이 지방과 근육 세포로 포도당을 흡수해 간에서 포도당의 합성을 감소시켜 포도당 동점증을 유지하는 생화학적인 경로다. 이 길은 또한 음식 대 금식 상태, 스트레스 수준, 그리고 다양한 다른 호르몬의 영향을 받는다.[1]

탄수화물이 섭취, 소화, 흡수되면 췌장은 이후 혈당 농도의 상승을 감지하고 인슐린을 분비하여 혈류에서 포도당을 흡수하도록 촉진한다. 인슐린이 인슐린 수용체에 결합하면, 그것은 사용을 촉진하는 세포 과정들의 폭포도나, 어떤 경우에는 세포 안에 포도당이 저장되게 된다. 인슐린의 효과는 관련 조직에 따라 달라지는데, 예를 들어 인슐린은 근육과 지방 조직에 의한 포도당 섭취에 가장 중요하다.[2]

이 인슐린 신호 전달 경로는 셀 전체에서 신호 역할을 하는 트리거 메커니즘(예: 자동 인산염 메커니즘)으로 구성된다. 인슐린의 분비를 일정 한도 이상으로 멈추게 하는 카운터 메카니즘도 체내에 있다. 즉, 그러한 역규제 메커니즘은 글루카곤과 에피네프린이다. 혈당 조절 과정(글루코스 귀착이라고도 함)도 진동 작용을 나타낸다.

병리학적으로, 이 주제는 당뇨, 고혈당, 저혈당 같은 신체의 특정 질환을 이해하는 데 중요하다.

전도경로

신호 전달 경로의 기능은 다른 후속 반응을 유발하는 반응을 생성하여 체인 반응 또는 계단식 반응을 발생시킨다는 외부 세포 신호에 기초한다. 신호를 보내는 동안, 세포는 각각의 반응을 통해 어떤 목적을 달성한다. 인슐린 분비 메커니즘은 신호 전달 경로 메커니즘의 일반적인 예다.

인슐린은 췌장에 의해 랑게르한스 섬이라고 불리는 지역에서 생성된다. 랑게르한스 섬에는 인슐린의 생산과 저장을 담당하는 베타세포가 있다. 인슐린은 증가하는 혈중 포도당 양에 대항하기 위한 반응 메커니즘으로 분비된다.

음식 섭취 후 체내 포도당이 증가한다. 이는 주로 탄수화물 섭취에 기인하지만 단백질 섭취량은 훨씬 적다([1])([2]). 조직 유형에 따라 포도당은 촉진적 확산이나 능동적 이동을 통해 세포 안으로 들어간다. 근육과 지방 조직에서 포도당은 GLUT4 수용체를 통해 촉진 확산([3])을 통해 들어온다. 뇌, 망막, 신장, RBC, 태반 그리고 많은 다른 기관에서 포도당은 글루트 1과 글루트 3을 사용하여 들어간다. 췌장의 베타세포와 간세포에서 포도당은 글루트2 수용체([3]아래에 기술된 과정)를 통해 들어온다.

인슐린 생합성 및 전사

인슐린 생합성은 전사적 수준과 변환적 수준에 의해 조절된다. β-세포는 영양소에 반응하여 단백질 전사를 촉진한다. 쥐 랑게르한스 섬이 1시간 동안 포도당에 노출되면 세포내 프로이슬린 수치를 현저하게 유도할 수 있다. 프로이슬린 mRNA가 안정적으로 유지되고 있다는 점에 주목했다. 이는 인슐린 합성의 포도당에 대한 급성 반응이 초기 45분 동안 mRNA 합성과 무관하다는 것을 시사한다. 왜냐하면 전사의 막힘이 그 시간 동안 인슐린 축적을 감속했기 때문이다.[4] PTBP는 polypyrimidine tract 바인딩 단백질이라고도 하며 mRNA의 번역을 조절하는 단백질이다. 그들은 mRNA의 실행 가능성을 높이고 번역의 시작을 자극한다. PTBP1은 포도당에 의한 인슐린 유전자별 활성화와 인슐린 그래뉴 단백질 mRNA를 가능하게 한다.[4]

전도 경로 프로세스의 두 가지 측면, 즉 인슐린 분비와 세포에서의 인슐린 작용이 아래에 설명되어 있다.

인슐린 분비 프로세스(그림 1.1.1)

인슐린 분비물

음식 섭취 후 혈류로 들어가는 포도당도 췌장에 있는 랑게르한스섬의 베타세포로 들어간다. GLUT-2 vesicle에 의해 촉진된 베타 세포에서 포도당이 확산된다. 베타 셀 내부에서는 다음과 같은 과정이 일어난다.

포도당은 글루코키나제를 통해 글루코스-6-인산염(G6P)으로 전환되고, 이후 G6P가 산화되어 ATP를 형성한다. 이 프로세스는 셀의 ATP에 민감한 칼륨 이온 채널을 억제하여 칼륨 이온 채널이 닫히고 더 이상 작동하지 않게 한다. ATP에 민감한 칼륨 채널의 폐쇄는 세포막의 탈극화를 유발하여 세포막이 늘어나 막의 전압 정량 칼슘 채널이 열리면서 Ca2+ 이온이 유입되는 원인이 된다. 그리고 나서 이 유입은 인슐린 음낭이 세포막으로 융합되고 베타세포 바깥의 세포외액에서 인슐린의 분비를 촉진하여 혈류로 들어가게 한다. [또한 그림 1.1.1][5]

세포 프로세스에 대한 인슐린 작용(그림 1.1.2)

Ca+2 채널의 하위 패밀리는 L형 Ca+2 채널, 비L형 Ca+2 채널(R형 포함), T형 Ca+2 채널 등 3개다. 인슐린 분비에는 두 가지 단계가 있는데, 첫 번째 단계는 L형 Ca+2 채널과 두 번째 단계는 R형 Ca+2 채널을 포함한다. R형 Ca+2 채널에서 발생하는 Ca+2 유입은 인슐린 난포증을 일으키기엔 부족하지만, 세포막을 향해 방광의 동원을 증가시킨다.[4]

지방산 및 인슐린 분비물

지방산은 인슐린 분비에도 영향을 미친다. 제2형 당뇨병의 경우 지방산은 인슐린의 증가하는 필요를 보상하기 위해 인슐린 분비를 촉진할 수 있다. β-세포는 표면에서 자유지방산 수용체를 표현하고, 이를 통해 지방산이 β-세포의 기능에 영향을 줄 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 롱 체인 아킬-코아와 DAG는 지방산의 세포내 대사에서 비롯되는 대사물이다. 롱체인 아킬-코아는 인슐린 과립 융합에 필수적인 단백질을 아틸레이트하는 능력이 있다. 반면 DAG는 인슐린 분비에 관여하는 PKC를 활성화한다.[4]

인슐린 분비의 호르몬 조절

여러 호르몬이 인슐린 분비에 영향을 줄 수 있다. 에스트로겐은 β-세포막을 탈극화하고 Ca+2의 진입을 강화함으로써 인슐린 분비의 증가와 상관관계가 있다. 이와는 대조적으로 성장호르몬은 인슐린과 같은 성장인자-I(IGF-I)의 생성을 촉진시켜 혈청 수치를 낮추는 것으로 알려져 있으며, IGF-I는 인슐린 분비를 억제한다.[4]

셀에 작용

인슐린이 혈류로 들어간 후, 인슐린은 멤브레인 스패닝 수용체 티로신키나아제(RTK)에 결합한다. 이 당단백질은 세포막에 내장되어 있으며 2 α-하위눈으로 구성된 세포외 수용체 영역과 2 β-하위눈으로 구성된 세포내 촉매 영역을 가지고 있다. α 서브유닛은 인슐린 수용체 역할을 하고 인슐린 분자는 리간드 역할을 한다. 그들은 함께 수용체-리간드 콤플렉스를 형성한다.

인슐린을 α 서브 유닛에 결합하면 단백질이 순응적으로 변화하여 각 β 서브 유닛의 티로신 키나제 도메인을 활성화한다. tyrosine kinase 활성은 β-subunit에 있는 여러 tyrosine 잔여물의 자동인산화를 유발한다. 키나제 활성을 증폭시키기 위해서는 티로신 잔류물 3개의 인산화제가 필요하다.[6]

이 자기인산화는 도킹 단백질의 활성화를 유발하는데, 이 경우 PHI-3K(인산염)를 부착할 수 있는 IRS(1-4) 또는 라스 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF)(일명 SOS)를 부착할 수 있는 GRB2가 그것이다.[7]

PI-3K는 PIP2PIP3으로 인산화시킨다. 이 단백질은 PDPK1단백질 키나아제 B(AKT라고도 함)의 도킹 사이트 역할을 하며, 이는 후자에 의해 인산화되며 PK2가 활성화된다. 이것은 지질, 단백질, 글리코겐의 합성과 같은 중요한 대사기능으로 이어진다. 그것은 또한 세포 생존과 세포 확산으로 이어진다. 가장 중요한 것은 PI-3K 경로가 중요한 세포 기능에 대한 포도당 분배를 담당한다는 점이다. 예를 들어 간 포도당 합성의 억제와 글리코겐 합성의 활성화. 따라서 AKT는 인슐린 신호 경로에 포도당 전달체(GLUT4)를 연결하는 데 중요한 역할을 담당한다. 활성화된 글루트4는 세포막으로 번역되어 포도당을 세포내 매질로 운반하도록 촉진한다.[6]

Ras-GEF는 RAS 단백질에서 GTP와 GDP의 교환을 자극하여 활성화시킨다. 이후 라스는 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAP-Kinase) 루트를 활성화해 단백질 활성도와 유전자 발현에 변화를 초래한다.

따라서 인슐린의 역할은 포도당을 중화시키거나 대항하기보다는 세포에서 포도당을 사용하는 촉진자에 가깝다.

인슐린 수용체 신호 조절

PI-3K는 인슐린 신호 경로 규제에 중요한 구성요소 중 하나이다. 간에서 인슐린 민감성을 유지시켜 준다. PI-3K는 규제 서브 유닛(P85)과 촉매 서브 유닛(P110)으로 구성된다. P85는 PI-3K 효소의 활성화를 조절한다.[8] PI-3K 헤테로다이머(P85-p110)에서 P85는 인슐린 수용체 기질(IRS)의 결합 부위에 결합하여 PI-3K 활동을 담당한다. P85 a(P85의 이소형)가 증가하면 IRS 바인딩 사이트에 대한 후기 P85-P110 콤플렉스와 후기 P85-P110 콤플렉스의 경쟁이 일어나 PI-3k 활성도가 감소하고 인슐린 저항성이 발생한다는 점에 주목했다. 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병을 가리킨다. 또한 IRS의 세린 인산화 증가가 PI3K를 끌어들이는 능력을 감소시킴으로써 인슐린 저항성에 관여한다는 점에 주목했다. 세린 인산화 또한 IRS-1의 저하를 초래할 수 있다.[7]

피드백 메커니즘

신호전도는 세포가 여러 단백질과 효소를 활성화하여 환경으로부터의 신호에 반응하는 메커니즘으로, 신호에 반응하게 될 것이다. 피드백 메커니즘은 부정적이고 긍정적인 피드백을 포함할 수 있다. 부정적인 피드백에서, 통로는 금지되고, 전달 경로의 최종 결과는 감소하거나 제한된다. 긍정적인 피드백에서는 더 많은 제품을 생산하기 위해 전도의 경로를 촉진하고 자극한다.

긍정적인

인슐린 분비는 다른 방식으로 긍정적인 반응을 이끌어 낸다. 첫째로, 인슐린은 근육과 지방 세포에 있는 글루트4 저장 성분의 번역과 세포배출에 의해 혈액으로부터 포도당 섭취를 증가시킨다. 둘째, 포도당의 간, 지방, 근육 세포 내 트리글리세라이드로의 전환을 촉진한다. 마지막으로, 세포는 조직 성장을 위해 세포 안의 포도당을 다른 성분으로 분해하기 위해 그 자체 내 당분해 속도를 증가시킬 것이다.

인슐린 전달 경로에서 양성 피드백 메커니즘의 예로는 다른 효소가 인슐린 전달 경로를 늦추거나 멈추게 하여 포도당 섭취를 개선시키는 일부 효소의 활성화가 있다.

이러한 경로 중 하나는 PI(3)K 효소(Phosphoinoiside 3-kinase)를 포함한다. 이 경로는 포도당 섭취에 도움이 될 몇몇 단백질의 글리코겐, 지질-단백합성, 특정한 유전자 발현을 활성화시키는 역할을 한다. 다른 효소들이 이 경로를 통제한다. 이러한 효소들 중 일부는 GSK-3 경로와 같은 부정적인 피드백을 유발하는 경로를 수축시킨다. 다른 효소들은 AKT와 P70 효소와 같은 긍정적인 피드백을 유발하는 경로를 앞으로 밀어낼 것이다. 인슐린이 수용체에 결합하면 PKA 효소 등 PI(3)K 경로의 속도를 늦추는 효소를 억제해 글리코겐 합성을 활성화한다. 동시에 AKT, P70 효소처럼 경로에 긍정적인 피드백을 제공하는 효소의 기능을 촉진한다.[9] 긍정적인 피드백을 제공하는 효소의 반응을 멈추게 하는 효소의 불활성화와 활성화가 글리코겐, 지질, 단백질을 합성하고 포도당 섭취를 촉진시킬 것이다.

(긍정적 피드백에서 위에서 언급된 단백질의 기능을 설명하는 데 도움이 되는 이미지)

네거티브

인슐린이 세포의 수용체에 결합하면 세포 내의 다른 작용을 제한하거나 정지시켜 음의 피드백을 얻는다. 그것은 포도당 혈당 수치를 낮추는 데 중요한 역할을 하는 세포로부터 포도당의 방출과 생산을 억제한다. 인슐린은 또한 글리코겐의 분해에 촉매 작용을 하는 효소의 발현을 억제함으로써 글리코겐이 포도당으로 분해되는 것을 억제할 것이다.

부정적인 피드백의 예로는 경로가 활성화된 후 포도당 섭취를 늦추거나 중지하는 것이다. 음의 피드백은 인슐린 자극 타이로신의 인산화를 억제함으로써 인슐린 신호 전달 경로에 나타난다.[10] 인슐린 자극 타이로신을 비활성화하거나 인산화시키는 효소를 티로신 인산염(PTPases)이라고 한다. 이 효소는 활성화되면 인슐린 수용체의 탈인산화를 촉진시켜 부정적인 피드백을 제공한다.[11] 인슐린 수용체의 탈인산화는 인슐린 전달 경로의 추가 단계를 담당하는 단백질의 활성화(인산화)를 억제하여 포도당 섭취를 둔화시킨다.

트리거 메커니즘

인슐린은 랑게르한스 섬의 베타 세포에서 합성되어 분비된다. 일단 인슐린이 합성되면 베타 세포는 두 개의 다른 단계에서 인슐린을 방출할 준비가 되어 있다. 제1기에 대해서는 혈당치가 높아지면 인슐린 방출을 빠르게 유발한다. 두 번째 단계는 혈당 수치와 관계없이 촉발되는 새로 형성된 염소의 느린 방출이다. 포도당은 베타 세포에 들어가 당분해를 거쳐 결국 베타 세포막의 탈극화를 일으키는 ATP를 형성한다(이 글의 인슐린 분비 섹션에서 설명함). 탈극화 과정은 전압 제어 칼슘 통로(Ca2+)를 열어 칼슘이 세포 안으로 흐를 수 있게 한다. 칼슘 수치가 증가하면 인산리파아제 C가 활성화되어 막인인산인산염 4,5-비스인산염이 이노시톨 1,4,5-트리스포산염(IP3)과 디아실글리세롤(DAG)으로 갈라진다. IP3는 내소성 망막(ER)의 수용체 단백질에 결합한다. 이것은 IP3 게이트 채널을 통해 ER로부터 방출되며(Ca2+) 칼슘의 세포 농도를 더욱 상승시킨다. Ca2+ 이온이 유입되면 세포막을 통해 베실체에 저장된 인슐린이 분비된다. 인슐린 분비 과정은 포도당이 베타 세포에 들어간 후 인슐린이 분비되고 연쇄 반응에서 여러 다른 과정을 유발하기 때문에 신호 전달 경로에서 트리거 메커니즘의 예다.

카운터 메커니즘

글루카곤의 함수

인슐린은 췌장에 의해 분비되어 혈당 수치를 낮추는 반면, 글루카곤은 분비되어 혈당 수치를 높인다. 글루카곤이 수십년간 역규제 호르몬으로 알려져 온 이유다.[12] 혈당 수치가 낮으면 췌장이 글루카곤을 분비해 간에서 저장된 글리코겐 폴리머를 포도당 단층기로 변환시켜 혈액으로 방출한다. 이 과정을 글리코겐톨리시스라고 한다. 간세포, 즉 간세포는 글루카곤 수용체를 가지고 있어 글루카곤 수용체가 붙어 글리코겐롤리시스를 자극한다.[13] 췌장 β-세포에 의해 생성되는 인슐린과는 반대로 글루카곤은 췌장 α-세포에 의해 생성된다.[14] 인슐린의 증가는 글루카곤 분비를 억제하고, 인슐린의 감소는 낮은 포도당 수치와 함께 글루카곤 분비를 자극하는 것으로도 알려져 있다.[14]

진동거동

혈당 수치가 너무 낮으면 췌장이 글루카곤을 방출하라는 신호를 보내는데, 이는 근본적으로 인슐린과 반대 효과를 가지고 있어 혈액 내 포도당 감소에 반대한다. 글루카곤은 간으로 직접 전달되는데, 간세포의 막에 있는 글루카곤 수용체와 연결되면 간세포에 이미 저장되어 있는 글리코겐이 포도당으로 전환되는 신호다. 이 과정을 글리코겐톨리시스라고 한다.

반대로 혈당 수치가 너무 높으면 췌장은 인슐린을 분비하라는 신호를 받는다. 인슐린은 신체 전체에 걸쳐 간 및 다른 조직으로 전달된다(예: 근육, 지방). 인슐린이 간으로 유입되면 이미 존재하는 인슐린 수용체, 즉 타이로신키나아제 수용체와 연결된다.[15] 이 수용체들은 이황화 결합을 통해 세포막을 통해 연결되는 두 개의 알파 서브유닛(외경)과 두 개의 베타 서브유닛(간세포)을 가지고 있다. 인슐린이 이러한 알파 서브유닛에 결합하면 '글루코스 이송 4'(GLUT4)가 방출되어 세포막으로 전달되어 세포 내외의 포도당 이송을 조절한다. 글루트4의 방출로 세포 내 포도당 허용량이 증가하여 혈당 농도가 감소할 수 있다. 다시 말해 간에 이미 존재하는 포도당의 활용도를 높인다. 이것은 인접한 영상에 나타나 있다. 포도당이 증가하면 인슐린의 생산량이 증가하여 포도당의 활용도가 높아져 포도당 수치가 효율적으로 유지되고 진동작용이 발생한다.

참조

  1. ^ Rhoads, Robert E. (17 July 2001). Signaling Pathways for Translation: Insulin and Nutrients. Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-540-41709-5.
  2. ^ Srivastava, Ashok K.; Posner, Barry I. (6 December 2012). Insulin Action. Springer Science & Business Media. ISBN 978-1-4615-5647-3.
  3. ^ Ganong WF (2016). "Chapter 24: Endocrine functions of the pancreas and regulation of carbohydrate metabolism". Review of medical physiology (25th ed.). New Delhi: McGraw Hill. pp. 432–433. ISBN 978-93-392-2328-1.
  4. ^ a b c d e Fu, Zhuo; Gilbert, Elizabeth R.; Liu, Dongmin (1 January 2013). "Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes". Current Diabetes Reviews. 9 (1): 25–53. doi:10.2174/157339913804143225. PMC 3934755. PMID 22974359.
  5. ^ Guyton AC, Hall JE (2005). "Chapter 78: Insulin, Glucagon, and Diabetes Mellitus". Textbook of medical physiology (11th ed.). Philadelphia: W.B. Saunders. pp. 963–68. ISBN 978-0-7216-0240-0.
  6. ^ a b Saini, Vandana (15 July 2010). "Molecular mechanisms of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus". World Journal of Diabetes. 1 (3): 68–75. doi:10.4239/wjd.v1.i3.68. PMC 3083885. PMID 21537430.
  7. ^ a b Draznin, B. (1 August 2006). "Molecular Mechanisms of Insulin Resistance: Serine Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 and Increased Expression of p85α: The Two Sides of a Coin" (PDF). Diabetes. 55 (8): 2392–2397. doi:10.2337/db06-0391. S2CID 24849691.
  8. ^ Taniguchi, Cullen M.; Tran, Thien T.; Kondo, Tatsuya; Luo, Ji; Ueki, Kohjiro; Cantley, Lewis C.; Kahn, C. Ronald (8 August 2006). "Phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit p85 suppresses insulin action via positive regulation of PTEN". PNAS. 103 (32): 12093–12097. doi:10.1073/pnas.0604628103. PMC 1524929. PMID 16880400.
  9. ^ Brady MJ, Nairn AC, Saltiel AR (November 1997). "The regulation of glycogen synthase by protein phosphatase 1 in 3T3-L1 adipocytes. Evidence for a potential role for DARPP-32 in insulin action". The Journal of Biological Chemistry. 272 (47): 29698–703. doi:10.1074/jbc.272.47.29698. PMID 9368038.
  10. ^ Craparo A, Freund R, Gustafson TA (April 1997). "14-3-3 (epsilon) interacts with the insulin-like growth factor I receptor and insulin receptor substrate I in a phosphoserine-dependent manner". The Journal of Biological Chemistry. 272 (17): 11663–9. doi:10.1074/jbc.272.17.11663. PMID 9111084.
  11. ^ Saltiel AR, Kahn CR (December 2001). "Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism" (PDF). Nature. 414 (6865): 799–806. Bibcode:2001Natur.414..799S. doi:10.1038/414799a. hdl:2027.42/62568. PMID 11742412. S2CID 1119157.
  12. ^ Brubaker PL, Anini Y (November 2003). "Direct and indirect mechanisms regulating secretion of glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-2". Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 81 (11): 1005–12. doi:10.1139/y03-107. PMID 14719035.
  13. ^ Estall JL, Drucker DJ (May 2006). "Glucagon and glucagon-like peptide receptors as drug targets". Current Pharmaceutical Design. 12 (14): 1731–50. doi:10.2174/138161206776873671. PMID 16712485.
  14. ^ a b Cooperberg BA, Cryer PE (November 2010). "Insulin reciprocally regulates glucagon secretion in humans". Diabetes. 59 (11): 2936–40. doi:10.2337/db10-0728. PMC 2963553. PMID 20811038.
  15. ^ Khan AH, Pessin JE (November 2002). "Insulin regulation of glucose uptake: a complex interplay of intracellular signalling pathways". Diabetologia. 45 (11): 1475–83. doi:10.1007/s00125-002-0974-7. PMID 12436329.{{cite journal}}: CS1 maint: 작성자 매개변수 사용(링크)