젬시타빈

Gemcitabine
젬시타빈
Gemcitabine.svg
Gemcitabine-hydrochloride-from-xtal-3D-balls.png
임상 데이터
발음/dbijmsaɪtbijn/
상호젬자르 기타[1]
기타 이름2', 2'-디플루오로2' 디옥시시티딘, dFdC
AHFS/Drugs.com모노그래프
임신
카테고리
  • AU: D
루트
행정부.		정맥 주사
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
단백질 결합10 % 미만
반감기 제거단시간 주입: 32~94분
장기 주입: 245~638분
식별자
  • 4-아미노-1-(2-디옥시-2, 2-디플루오로β-D-에리트로-펜토푸라노실)피리미딘-2(1H)-온
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.124.343 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C9H11F2N3O4
몰 질량263.201 g·140−1
3D 모델(JSmol)
  • c1cn(c=O)nc1N)[C@H]2C([C@H]([C@H](O2)O)(F)F
  • InChI=1S/C9H11F2N3O4/c10-9(11)6(16)4(3-15)18-7(9)14-2-1-5(12)13-8(14)17/h1-2,4,6-7,15-16H,3H2,12,132H
  • 키: SDUQYLNIPVEERB-QPPQHzFASA-N checkY
(표준)

젬자르 [1]등 브랜드명이 붙은 젬시타빈은 화학요법 [2]약물이다.고환암,[3] 유방암, 난소암, 비소세포 폐암, 췌장암,[2][4] 방광암 등의 암을 치료합니다.정맥주사로 [2]투여한다.그것은 신생물 성장을 저해하고, 간섭 신호 [5]전달의 상향 조절을 통해 E형 간염의 원인 물질인 오르토헤페바이러스 A의 복제를 억제한다.

일반적인 부작용으로는 골수 억제, 간과 신장 문제, 메스꺼움, 발열, 발진, 호흡곤란, 구강염, 설사, 신경증, [2]탈모 등이 있습니다.임신 중에 사용하면 태아에 손상을 [2]줄 수 있습니다.젬시타빈은 뉴클레오시드 유사 [2]약물군에 속한다.그것은 [2]세포사멸을 초래하는 새로운 DNA의 생성을 차단함으로써 작용한다.

젬시타빈은 1983년에 특허를 받았으며 [6]1995년에 의료용으로 승인되었다.범용 버전은 2009년에 유럽에, [7][8]2010년에 미국에 도입되었습니다.그것은 WHO [9]필수 의약품 모델 목록에 있다.

의료 용도

젬시타빈은 여러 가지 암을 치료한다.췌장암 단독 1차 치료제로 사용되며, 진행성 또는 전이성 방광암, 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암에 대해서는 시스플라틴과 함께 사용된다.난소암의 경우 카르보플라틴과, 전이가 있거나 수술로 [10][11][12]제거할 수 없는 유방암의 경우 파클리탁셀과 함께 2차 치료제로 사용된다.

그것은 담관암과[13] 다른 담도암을 [14]치료하는데 일반적으로 오프라벨로 사용된다.

화학요법 [2]클리닉에서 정맥주사를 통해 투여된다.

금기와 상호 작용

젬시타빈을 복용하는 것은 또한 남녀의 출산력, 성생활, 월경에도 영향을 미칠 수 있다.보석시타빈을 복용하는 여성은 임신을 해서는 안 되며, 임신 및 수유 중인 여성은 [15]금물이다.

2014년 현재 약물 상호작용은 [11][10]연구되지 않았다.

부작용

젬시타빈은 [10]분열하는 세포를 죽임으로써 작용하는 화학요법 약물이다.암세포는 빠르게 분열하기 때문에 젬시타빈에 의해 높은 비율을 목표로 하지만 피부, 두피, 위내막, 골수의 세포를 포함한 많은 필수 세포들도 빠르게 분열하여 부작용을 [16]: 265 초래한다.

젬시타빈 라벨에는 골수 기능을 억제해 백혈구 손실, 혈소판 손실, 적혈구 손실을 유발할 수 있으며 간, 신장, 심혈관계 질환자에게 주의해서 사용해야 한다는 경고가 적혀 있다.그것을 복용하는 사람들은 살아있는 백신을 접종해서는 안 된다.경고 라벨은 또한 후방 가역성 뇌증 증후군을 일으킬 수 있고, 모세관 누출 증후군을 일으킬 수 있으며, 폐부종, 폐렴, 성인 호흡곤란 증후군과 같은 심각한 폐 질환을 일으킬 수 있으며,[10][17] 정자를 해칠 수 있다고 명시되어 있다.

사용자의 10% 이상이 호흡곤란, 백혈구 및 적혈구 수, 혈소판 수 감소, 구토 및 메스꺼움, 높은 아미노화효소, 발진 및 가려움증, 소변 내 혈액 및 단백질, 독감 유사 증상, 부종 등의 [10][15]부작용을 일으킨다.

일반적인 부작용(사용자의 1~10%에서 발생)에는 발열, 식욕부진, 두통, 수면곤란, 피로, 기침, 콧물, 설사, 입과 입술의 [10]통증, 땀, 요통, 근육통이 포함된다.

혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)은 희귀하지만 심각한 부작용으로, 젬시타빈을 포함한 특정 화학요법 약물과 관련이 있다.TTP는 혈액 질환으로 미세혈관혈전성 용혈성 빈혈, 신경학적 이상, 발열,[18] 신장질환을 일으킬 수 있다.

약리학

젬시타빈은 친수성이며 뉴클레오사이드에 대한 분자 전달체를 통해 세포로 운반되어야 한다(젬시타빈에 대한 가장 일반적인 전달체는 SLC29A1 SLC28A1 및 SLC28A3).[19][20]세포에 들어간 후 먼저 인산염을 부착하여 젬시타빈을 수식하여 젬시타빈1인산(dFdCMP)[19][20]으로 한다.이는 디옥시시티딘인산화효소(DCK)[19][20]에 의해 촉매되는 속도 결정 단계이다.두 개의 인산염이 다른 효소에 의해 첨가된다.3개의 인산염 젬시타빈이 부착되면 최종적으로 약리적으로 젬시타빈3인산(dFdCTP)[19]으로 활성화된다.[21]

세 번 인산화되면 젬시타빈은 디옥시시티딘 삼인산염으로 위장할 수 있으며 세포 [2][19][20]복제에 따라 합성되는 새로운 DNA 가닥에 통합된다.

젬시타빈이 DNA에 통합될 때, 그것은 천연 또는 정상적인 뉴클레오시드 염기를 그 옆에 첨가할 수 있게 한다.이는 젬시타빈이 "결함" 염기이기 때문에 "마스크 체인 종단"으로 이어지지만, 인접한 천연 뉴클레오사이드 때문에 세포의 정상적인 복구 시스템(염기 제거 복구)을 피합니다.따라서, 세포의 DNA에 젬시타빈의 통합은 추가적인 DNA 합성을 억제하는 회복할 수 없는 오류를 발생시키고, 그로 인해 세포 [2][19][20]사멸을 초래한다.

두 개의 인산염(dFdCDP)이 부착된 젬시타빈의 형태도 활성을 가지고 있다; 그것은 새로운 DNA 뉴클레오티드를 만드는 데 필요한 리보뉴클레오티드 환원효소(RNR)를 억제한다.뉴클레오티드의 결핍은 세포가 세포 외부에서 뉴클레오티드를 만드는데 필요한 성분들을 더 많이 흡수하도록 유도하고, 이것은 또한 젬시타빈의 [2][19][20][22]흡수를 증가시킨다.

화학

젬시타빈은 디옥시시티딘의 2' 탄소에 있는 수소 원자가 불소 [2][23][24]원자로 대체되는 뉴클레오사이드 유사체인 합성 피리미딘 뉴클레오시드 프로드러그이다.

아래에 기재되어 있는 합성 및 그림은 Eli Lilly Company의 연구소에서 행해진 원래의 합성입니다.합성은 에난티오푸어 D-글리세랄알데히드(R)-2에서 시작되며, D-마니톨로부터 2~7단계로 제조될 수 있다.그런 다음 에틸브로모디플루로아세테이트를 사용하는 "구성 블록" 접근법에 의해 불소가 도입됩니다.그런 다음, 표준 조건 하에서 Reformatsky 반응을 통해 3:1의 안티/합성 디아스테레오머 혼합물이 생성되며, 하나의 주요 생성물이 있습니다.HPLC를 통해 디아스테레오머를 분리함으로써 65%의 [23][24]수율로 안티-3 젬시타빈을 얻을 수 있다.적어도 2개의 다른 완전 합성 방법도 다른 [24]그룹에 의해 개발되었다.

1988년 Lilly 연구소의 Hertel 등이 사용하고 발표한 원래의 합성 프로세스의 그림.

역사

Gemcitabine은 1980년대 초에 Larry Hertel의 Eli Lilly and Company 연구실에서 처음 합성되었습니다.그것은 항바이러스제로 의도되었지만, 사전임상검사 결과 [25]체외에서 백혈병 세포를 죽이는 것으로 나타났다.

1990년대 초에 젬시타빈은 임상실험에서 연구되었다.췌장암 실험 결과 젬시타빈이 1년 생존시간을 크게 늘린 것으로 밝혀졌으며 1995년 영국에서[10] 승인됐으며 1996년 FDA에 의해 췌장암에 [4]대해 승인됐다.1998년 젬시타빈은 비소세포 폐암 치료에 대한 FDA 승인을 받았으며 2004년에는 전이성 유방암에 [4]대한 승인을 받았다.

유럽 라벨은 2008년 [26]EMA에 의해 통일되었다.

2008년까지 릴리의 전 세계 젬시타빈 매출은 약 17억 달러였습니다.그 당시 미국 특허는 2013년에,[27] 유럽 특허는 2009년에 만료될 예정이었습니다.2009년 [7]유럽에서 첫 번째 제네릭이 출시되었고, 미국에서 특허 문제가 제기되었고,[28][29] 이로 인해 의약품 제조 방법에 대한 핵심 릴리의 특허가 무효화되었습니다.제네릭 업체들은 2010년 미국에서 이 약품에 대한 특허가 [29][8]만료되자 판매를 시작했다.중국에서의 특허 소송은 그곳에서 대서특필되었고 [30]2010년에 해결되었다.

사회와 문화

2017년 현재, 젬시타빈은 전 세계적으로 많은 브랜드 이름으로 판매되고 있습니다.Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacibin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcibatab, Enecam, Elogem, Geigem, Gein, Geigetin, Geigem, Gein, Geigem, Geigem, GeopineGemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid, Gemmis, Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaro, Gemtra, Gemtra, Gemtra, Gemtra, Gemxit, Gemliquit, Gemliquit온코젬, 온코릴, 파미게노, 리보자르, 산타빈, 시타젬, 심타빈, 유지, 제페이, 제페이.[1]

조사.

그것은 임상적으로 가치가 있고 정맥주사를 놓을 때만 유용하기 때문에, 입으로 투여할 수 있도록 재구성하는 방법이 [31][32][33]연구 대상이 되어 왔다.

약물유전학 및 약물유전학 연구는 계속 진행 중이다.2014년 현재, 유전자 검사가 투여를 유도하는 데 유용할지 여부와 어떤 사람들이 보석시타빈에 [19]가장 잘 반응하는지는 명확하지 않다.단, 젬시타빈의 세포내 수송에 사용되는 단백질(SLC29A1, SLC29A2, SLC28A1, SLC28A3)의 발현 변화는 젬시타빈의 효력 변화로 이어진다.마찬가지로 불활성화를 초래하는 단백질(디옥시시티딘 탈아미나아제, 시티딘 탈아미나아제 및 NT5C)을 발현하고 다른 세포내 표적(RRM1, RRM2, RRM2B)을 발현하는 유전자는 [19]약물에 대한 반응으로 변이를 일으킨다.또한 췌장암의 돌연변이 자체가 [34]젬시타빈에 대한 반응을 어떻게 결정하는지 이해하기 위한 연구도 진행 중이다.

그것은 선진국에서 드물지만 [35]개발도상국에서는 드물지 않은 에이즈에 걸린 사람들에게 흔한 암인 카포시 육종에 대한 치료법으로 연구되어 왔다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

  • "Gemcitabine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.