배위자(생물화학)

Ligand (biochemistry)
이 기사는 생화학에서의 배위자에 관한 것이다.무기화학에서의 배위자는 배위자를 참조한다.다른 용도는 배위자(동음이의)를 참조하십시오.
배위자 헴(주황색)이 결합된 미오글로빈(파란색).PDB 기준: 1MBO

생화학 및 약리학에서, 배위자는 생물학적 목적을 위해 생체 분자와 복합체를 형성하는 물질이다.그 어원은 ' 묶다'라는 뜻의 리가레에서 유래했다.단백질 리간드 결합에서 리간드는 보통 표적 단백질 상의 부위에 결합함으로써 신호를 생성하는 분자이다.결합은 일반적으로 표적 단백질의 입체구조 이성질(conformation)의 변화를 초래한다.DNA-리간드 결합 연구에서 배위자는 DNA 이중나선에 결합하는 작은 분자, [1]이온 또는[2] 단백질일 수 있다.리간드와 결합 파트너 사이의 관계는 전하, 소수성, 분자 구조의 함수이다.

결합은 이온 결합, 수소 결합, 반데르발스 힘과 같은 분자 간 힘에 의해 발생합니다.연결 또는 도킹은 해리를 통해 실제로 되돌릴 수 있습니다.리간드와 표적 분자 사이의 측정 불가역적 공유 결합은 생물학적 시스템에서 비정형이다.금속유기화학 및 무기화학에서의 배위자의 정의와는 달리 생화학에서는 헤모글로빈의 경우와 같이 일반적으로 금속 부위에서 배위자가 결합하는지 여부가 모호하다.일반적으로 리간드의 해석은 관찰된 결합의 종류에 관한 맥락이다.

수용체 단백질에 대한 리간드 결합은 3차원 형상 배향에 영향을 미쳐 배열을 변화시킨다.수용체 단백질의 배치는 기능 상태를 구성한다.리간드는 기질, 억제제, 활성제, 시그널링 지질 및 신경전달물질을 포함한다.결합률은 친화력이라고 불리며, 이 측정은 효과의 경향 또는 강도를 나타냅니다.결합 친화성은 호스트-게스트 상호작용뿐만 아니라 [3]용액에서 비공유 결합을 유도하는 지배적이고 입체적인 역할을 할 수 있는 용매 효과에 의해서도 실현됩니다.용매는 리간드와 수용체가 적응할 수 있는 화학적 환경을 제공하여 서로를 파트너로 받아들이거나 거부합니다.

방사성 리간드는 PET 연구 및 시험관내 결합 연구에서 추적기로서 생체 내에서 사용되는 방사성 동위원소 표시 화합물이다.

수용체/리간드 결합 친화성

리간드와 결합 부위의 상호작용은 결합 친화성의 측면에서 특징지을 수 있다.일반적으로, 고친화성 리간드 결합은 리간드와 그 수용체 사이의 더 큰 유인력에서 비롯되는 반면, 저친화성 리간드 결합은 덜 유인력을 수반한다.일반적으로 고선호도 결합은 저선호도 결합의 경우보다 리간드에 의해 수용체의 점유율이 높아지며, 체류 시간(수용체-리간드 복합체의 수명)은 상관 관계가 없다.수용체에 대한 리간드의 고친화성 결합은 결합 에너지의 일부가 수용체에 구조 변화를 일으키기 위해 사용될 수 있을 때 종종 생리적으로 중요하다. 예를 들어 연관된 이온 채널이나 효소의 변화된 행동을 야기한다.

생리적 반응을 유발하는 수용체의 기능을 결합하고 변경할 수 있는 리간드를 수용체 작용제라고 한다.수용체에 결합하지만 생리반응을 활성화하지 못하는 리간드는 수용체 길항제이다.

유사한 결합 친화성을 가진 두 가지 작용제

수용체에 대한 작용제 결합은 얼마나 많은 생리반응이 유발될 수 있는지(즉, 유효성)와 생리반응을 생성하기 위해 필요한 작용제의 농도(종종 EC로50 측정됨)의 측면에서 모두 특징지을 수 있다.고친화성 리간드 결합은 상대적으로 낮은 리간드 농도가 리간드 결합 부위를 최대한 점유하고 생리 반응을 유발하기에 충분하다는 것을 의미한다.수용체 친화력은 수용체의 50%를 차지하는 데 필요한 농도인 억제 상수 또는i K 값으로 측정된다.리간드 친화도는 기준 리간드 고정 농도의 50%를 치환하는 데 필요한 리간드 농도를 결정하는 경쟁 결합 실험에서 IC 값으로50 간접적으로 측정되는 경우가 가장 많다.Ki 값은 청 프루소프 방정식을 통해 IC에서50 추정할 수 있습니다.리간드 친화도는 형광 담금질, 등온적정 열량측정 또는 표면 플라즈몬 [4]공진 등의 방법을 사용하여 해리 상수(Kd)로서 직접 측정할 수도 있다.

저친화성 결합(높은i K 수준)은 결합 부위가 최대 점유되고 리간드에 대한 최대 생리 반응이 달성되기 전에 비교적 높은 농도의 리간드가 필요하다는 것을 의미한다.오른쪽에 표시된 예에서는 두 개의 서로 다른 리간드가 동일한 수용체 결합 부위에 결합합니다.표시된 작용제 중 하나만 수용체를 최대 자극할 수 있으므로 완전한 작용제로 정의할 수 있습니다.생리반응을 부분적으로만 활성화할 수 있는 작용제를 부분작용제라고 한다.이 예에서 완전작용제(빨간색 곡선)가 수용체를 반쯤 활성화시킬 수 있는 농도는 약 5 x−9 10 몰(nM = 나노몰)이다.

수용체 결합 친화력이 다른 두 리간드.

결합 친화성은 가장 일반적으로 태그 부착 배위자로 알려진 방사성 라벨 배위자를 사용하여 결정됩니다.상동성 경쟁 결합 실험은 태그가 달린 리간드와 태그가 [5]없는 리간드 사이의 결합 경쟁을 포함한다.표면 플라즈몬 공명, 이중 편파 간섭계 및 다중 파라미터 표면 플라즈몬 공명(MP-SPR)과 같이 종종 라벨이 없는 실시간 기반 방법은 농도 기반 분석뿐만 아니라 연관 및 해리의 속도론, 후자의 경우 구조 c.결속 시 유발되는 위험.또한 MP-SPR은 고유한 광학 설정을 통해 높은 식염수 해리 버퍼를 측정할 수 있습니다.고정화 없는 방법인 마이크로스케일 열영동(MST)이[6] 개발되었습니다.이 방법은 리간드의 분자량에 [7]대한 제한 없이 결합 친화도를 결정할 수 있도록 한다.

리간드 수용체 결합 친화성의 정량적 연구에서 통계 역학의 사용은 구성 분할 함수에 대한 포괄적인 문서를[8] 참조하십시오.

약물 효력 및 결합 친화력

친화력 데이터만 결합한다고 약물의 전반적인 효능이 결정되는 것은 아니다.효력은 결합 친화력과 배위자 효과의 복잡한 상호작용의 결과이다.리간드 유효성(Ligand efficient)은 리간드가 표적 수용체에 결합할 때 생물학적 반응을 생성하는 능력과 이 반응의 양적 크기를 의미한다.이 반응은 생성된 [9]생리 반응에 따라 작용제, 길항제 또는 역작용제로 나타날 수 있다.

선택 및 비선택

주요 기사: 바인딩 선택성

선택적 리간드는 매우 제한된 종류의 수용체에 결합하는 경향이 있는 반면, 비선택적 리간드는 여러 유형의 수용체에 결합한다.이것은 약리학에서 중요한 역할을 한다.약리학에서는 비선택적인 약물이 원하는 효과를 내는 것 외에 다른 여러 수용체와 결합하기 때문에 부작용이 더 많다.

소수성 배위자

소수성 단백질(예를 들어 지질 게이트 이온 채널)과 복합체 내 소수성 리간드(예를 들어 PIP2)의 경우 친화성을 결정하는 것은 비특이적 소수성 상호작용에 의해 복잡하다.비특이적 소수성 상호작용은 배위자의 친화력이 [10]높을 때 극복될 수 있다.예를 들어 PIP2는 PIP2 게이트 이온 채널에 높은 친화력으로 결합합니다.

이가 배위자

2가의 배위자는 불활성 링커에 의해 연결된 두 개의 약물 유사 분자(약물세포 또는 배위자)로 구성됩니다.다양한 종류의 2가 리간드가 있으며 종종 약효소가 목표로 하는 것에 따라 분류된다.균질가 리간드는 동일한 수용체 유형의 두 가지 수용체를 대상으로 한다.헤테로비가의 리간드는 두 가지 다른 수용체 [11]유형을 대상으로 한다.역학적 리간드는 동일한 [12]수용체 상의 기립성 결합부위 및 알로스테릭 결합부위를 대상으로 한다.과학 연구에서, 2가의 리간드는 수용체 이합체를 연구하고 그 특성을 조사하기 위해 사용되어 왔다.이 등급의 배위자는 필립 S에 의해 개척되었다. 오피오이드 수용체 [13][14][15]시스템을 연구하는 동안 Portoghese와 동료들.2가 리간드는 또한 Michal Conn과 동료들에 의해 고나도트로핀 방출 호르몬 [16][17]수용체에 대해 초기에 보고되었다.이러한 초기 보고 이후, 칸나비노이드,[18] [19][20]세로토닌, 옥시토신 [21]및 멜라노코르틴 수용체 [22][23][24]시스템을 포함한 다양한 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 시스템과 GPCR-LIC 시스템(D2 및 nACH 수용체)[11]에 대해 많은 2가의 리간드가 보고되었다.

2가의 배위자는 보통 1가의 배위자보다 큰 경향이 있으며, 따라서 리핀스키의 규칙인 5에서처럼 '약물 유사'가 아니다.많은 사람들은 이것이 임상 환경에서 [25][26]그들의 적용 가능성을 제한한다고 믿는다.이러한 믿음에도 불구하고, 많은 리간드가 임상 전 동물 연구에 [23][24][21][27][28][29]성공했다고 보고했다.일부 2가의 배위자는 1가의 배위자에 비해 많은 이점을 가질 수 있다는 점을 고려할 때(조직 선택성, 결합 친화력 증가, 효력 또는 효과 증가 등) 이원체는 임상적으로도 몇 가지 이점을 제공할 수 있다.

모노데스믹 및 폴리데스믹 리간드

단백질의 배위자는 단백질 사슬의 수에 의해서도 특징지을 수 있다."단일" 리간드(μμμμμμμα: 단일, μμμμμα: 결합)는 단일 단백질 사슬을 결합하는 리간드이며, "폴리데스믹" 리간드(μμμμμα: 다량)는 단백질 복합체에서 빈번하며, 일반적으로 단백질 계면 또는 그 근처에서 둘 이상의 단백질 사슬을 결합하는 리간드이다.최근의 연구는 리간드와 결합 부위 구조의 유형이 단백질 콤펙스의 [31][32]진화, 기능, 알로스테리 및 접힘에 심각한 영향을 미친다는 것을 보여준다.

특권 발판

특권[33] 골격은 알려진 약품들 또는 생물학적으로 활성화된 특정 배열들 사이에서 통계적으로 반복되는 분자 구조 또는 화학적 부분이다.이러한 특권[34] 요소는 새로운 활성 생물학적 화합물 또는 복합 라이브러리를 설계하기 위한 기준으로 사용될 수 있습니다.

바인딩 연구에 사용되는 방법

단백질-리간드 상호작용을 연구하는 주요 방법은 다음과 같은 주요 유체역학 및 열량측정 기술 및 주요 스펙트럼 분석 및 구조 방법이다.

다른 기술로는 형광강도, 쌍분자 형광보완, FLET(형광공명에너지전달)/FLET 담금질 표면 플라즈몬 공명, 생체층 간섭계, Coimmunopreciptation 간접 ELISA, 평형투석, 겔 전기영동, 원 웨스턴 블롯, 형광편광 이방성, 전기전자성 등이 있다.n 상사성 공명, 마이크로스케일 열영동

슈퍼컴퓨터와 퍼스널컴퓨터의 컴퓨팅 파워가 극적으로 향상됨에 따라 단백질-리간드 상호작용도 컴퓨터 화학을 통해 연구할 수 있게 되었습니다.예를 들어, 2007년 4월에 종료된 프로젝트 grid.org에서는 100만 대 이상의 일반 PC로 구성된 전 세계 그리드가 암 연구를 위해 활용되었습니다.Grid.org은 World Community Grid, Human Proteom Folding Project, Compute Against Cancer 및 Folding@Home과 같은 유사한 프로젝트로 성공을 거두고 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크

Wikimedia Commons에는 Ligands(생물화학) 관련 미디어가 있습니다.
  • BindingDB: 측정된 단백질 리간드 결합 친화성의 퍼블릭 데이터베이스.
  • BioLiP, 배위자-단백질 상호작용을 위한 포괄적인 데이터베이스.