용량-반응 관계

선량-반응 관계 또는 노출-반응 관계는 특정 노출 시간 후 자극 또는 스트레스 요인(일반적으로 화학 물질)에 대한 노출(또는 선량)의 함수로서 유기체의 반응 크기를 설명합니다.^[1] 용량-반응 관계는 용량-반응 곡선으로 설명할 수 있습니다. 이에 대해서는 다음 절에서 자세히 설명합니다. 자극 반응 함수 또는 자극 반응 곡선은 화학 물질에 국한되지 않고 어떤 종류의 자극으로부터의 반응으로 더 넓게 정의됩니다.

용량-반응 관계를 연구하는 동기

선량 반응을 연구하고 선량-반응 모델을 개발하는 것은 인간 또는 다른 유기체가 노출되는 약물, 오염물질, 식품 및 기타 물질에 대한 "안전", "위해" 및 (관련된 경우) 유익한 수준과 선량을 결정하는 데 핵심적입니다. 이러한 결론은 종종 공공 정책의 기초가 됩니다. 미국 환경 보호국은 소프트웨어뿐만 아니라 용량-반응 모델링 및 평가에 대한 광범위한 지침과 보고서를 개발했습니다.^[2] 미국 식품의약국(FDA)도 의약품 개발 과정에서 용량-반응 관계를^[3] 설명하기 위한 지침을 가지고 있습니다. 선량 반응 관계는 개인 또는 모집단에서 사용될 수 있습니다. 독을 만드는 격언 소량의 독소가 큰 영향을 미치지 않는 반면 많은 양의 독소는 치명적일 수 있다는 것을 반영합니다. 이는 선량-반응 관계가 개인에게 어떻게 사용될 수 있는지를 반영합니다. 모집단에서 선량-반응 관계는 사람 또는 유기체 그룹이 다양한 노출 수준에서 영향을 받는 방식을 설명할 수 있습니다. 용량 반응 곡선에 의해 모델링된 용량 반응 관계는 약리학 및 약물 개발에서 광범위하게 사용됩니다. 특히 약물의 용량-반응 곡선(EC50, nH 및 ymax 파라미터로 정량화)의 모양은 약물의 생물학적 활성 및 강도를 반영합니다.

자극 및 반응 예시

선량-반응 관계에 대한 몇 가지 예제 측정값이 아래 표에 나와 있습니다. 각각의 감각 자극은 특정 감각 수용체, 예를 들어 니코틴에 대한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 또는 기계적 압력에 대한 기계적 수용체와 일치합니다. 그러나 자극(온도나 방사선과 같은)은 감각 이상의 생리학적 과정에도 영향을 미칠 수 있습니다(심지어 죽음에 대한 측정 가능한 반응을 제공하기도 합니다). 반응은 연속 데이터(예: 근육 수축력) 또는 이산 데이터(예: 사망자 수)로 기록될 수 있습니다.

예제 자극		대상
약물/독소 용량	아고니스트 (예: 니코틴, 이소프레날린)	생화학적 수용체, 효소, 트랜스포터
	적대자 (예: 케타민, 프로프라놀롤)
	알로스테릭 변조기 (e.g. Benzodiazepine)
온도		온도수용체
음위		모발세포
조명/조명 강도		감광체
기계적 압력		기계수용체
병원체 선량(예: LPS)		n/a
방사강도		n/a


시스템 레벨	예제 응답
인구 (역학)	죽음,^[4] 의식 상실
유기체/전체 동물(생리학)	병변의 중증도,^[4] 혈압,^[4] 심박수, 움직임의 정도, 주의력, 뇌파 데이터
장기/조직	ATP 생성, 증식, 근육 수축, 담즙 생성, 세포 사멸
세포(세포생물학, 생화학)	ATP 생성, 칼슘 신호, 형태, 유사분열

선량-반응 곡선의 분석 및 생성

선량-반응곡선 구축

선량-반응 곡선은 생물학적 시스템의 반응에 대한 선량(자극)의 크기와 관련된 좌표 그래프입니다. 여러 효과(또는 끝점)를 연구할 수 있습니다. 적용된 선량은 일반적으로 X 축에 표시되고 반응은 Y 축에 표시됩니다. 경우에 따라 X 축에 표시된 선량의 로그입니다. 곡선은 일반적으로 S자형이며 중간에 가장 가파른 부분이 있습니다. 로그(선량)를 사용하는 것보다 선량을 사용하는 생물학적 기반 모델이 선호되는데, 후자는 실제로 임계값 선량이 없을 때 시각적으로 의미할 수 있기 때문입니다.^{[citation needed]}

선량-반응 곡선의 통계적 분석은 프로빗 모형 또는 로짓 모형과 같은 회귀 방법 또는 스피어만-케르버 방법과 같은 기타 방법으로 수행할 수 있습니다.^[5] 일반적으로 선량-반응 관계를 선형화하는 데이터의 일부 변환을 사용하는 것보다 비선형 회귀에 기초한 경험적 모델이 선호됩니다.^[6]

용량-반응 관계를 측정하기 위한 전형적인 실험 설계는 장기 목욕 제제, 리간드 결합 분석, 기능 분석 및 임상 약물 시험입니다.

방사선의 선량에 대한 반응을 구체적으로 설명하는 (미국의) 건강 물리학 협회는 LNT에 대한 정책을 채택하지 않았지만 선형 무임계값(LNT) 모델의 기원에 대한 다큐멘터리 시리즈를 출판했습니다."

언덕 방정식

로그 선량-반응 곡선은 일반적으로 S자형이고 단조적이며 고전적인 힐 방정식에 적합할 수 있습니다. 힐 방정식은 선량의 로그에 대한 로지스틱 함수이며 로짓 모형과 유사합니다. 다중 사례에 대한 일반화된 모델도 제시되었습니다.^[7]

힐 방정식은 다음 공식이며, 여기서 $E$ ${\displaystyle$ E $}$ 는 $E$ 반응의 크기이고 ${\ce {[A]}}$ [ ${\ce {[A]}}$ {\ $displaystyle {\ce {[A]}$ 는 ${\ce {[A]}}$ 약물 농도입니다(또는 이와 동등하게, 자극 강도) 및 $\mathrm {EC} _{50}$ $\mathrm {EC} _{50}$ ${\$ 은 ${\mathrm {EC}}_{{50}}$ 50% 최대 반응을 생성하는 약물 농도이고 $n$ ${\displaystyle$ n $}$ 은 $n$ 힐 계수입니다.

{\frac {E}{E_{\mathrm {max}}}={\frac {[A]^{n}}{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}}

^[8]

선량 반응 곡선의 매개변수는 역가 측정(EC50, IC50, ED50 등)과 역가 측정(조직, 세포 또는 모집단 반응 등)을 반영합니다.

일반적으로 사용되는 선량-반응 곡선은 절반의 최대 유효 농도인 EC₅₀ 곡선이며, 여기서 EC₅₀ 점은 곡선의 변곡점으로 정의됩니다.

선량 반응 곡선은 일반적으로 언덕 방정식에 적합합니다.

그래프를 따라 0(또는 관리 반응 위) 이상의 반응에 도달하는 첫 번째 지점을 일반적으로 임계 선량이라고 합니다. 대부분의 유익하거나 오락적인 약물의 경우, 임계 용량보다 약간 큰 용량에서 원하는 효과가 발견됩니다. 고용량에서는 원치 않는 부작용이 나타나고 용량이 증가함에 따라 더 강해집니다. 특정 물질이 더 강력할수록 이 곡선은 더 가파를 것입니다. 정량적 상황에서 Y 축은 종종 백분율로 지정되는데, 이는 노출된 개인이 표준 반응(LD에서와₅₀ 같이 사망일 수 있음)을 등록하는 비율을 나타냅니다. 이러한 곡선을 정량적 선량-반응 곡선이라고 하며, 반응이 연속적(측정 또는 판단에 의해)인 등급화된 선량-반응 곡선과 구별합니다.

힐 방정식은 예를 들어 이온 채널-개방 확률 대 리간드 농도와 같은 선량-반응 관계를 설명하는 데 사용할 수 있습니다.^[9]

선량은 일반적으로 구강 노출의 경우 체중 킬로그램당 밀리그램, 마이크로그램 또는 그램이거나 흡입 노출의 경우 주변 공기 입방미터당 밀리그램입니다. 다른 선량 단위에는 체중당 몰, 동물당 몰, 피부 노출의 경우 제곱 센티미터당 몰이 포함됩니다.

E모델_max

E_max 모델은 제로 선량에 대한 효과를 설정할 수 있는 힐 방정식의 일반화입니다. 위와 같은 표기법을 사용하여 모델을 다음과 같이 표현할 수 있습니다.^[10]

E=E_{0}+{\frac{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max}}}{[A]}^{n}+\mathrm {EC}_{50}^{n}}

힐의 재배열과 비교:

E_{\mathrm {hill} ={\frac{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max}}}{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}

E_max 모델은 약물 개발에서 용량-반응 관계를 설명하기 위한 가장 일반적인 단일 모델입니다.^[10]

용량-반응 곡선의 모양

선량-반응 곡선의 모양은 일반적으로 대상 반응 네트워크의 토폴로지에 따라 달라집니다. 곡선의 모양이 단조로운 경우가 많지만 경우에 따라 비단조 선량 반응 곡선을 볼 수 있습니다.^[11]

한계

선형 선량-반응 관계, 임계치 및 전부 또는 전부 반응의 개념은 비선형 상황에는 적용되지 않을 수 있습니다. 상황에 따라 임계값 모형 또는 선형 비 임계값 모형이 더 적합할 수 있습니다. 이러한 모델이 내분비 교란 물질에 적용될 때 이러한 모델에 대한 최근의 비판은 관찰된 비단조성, 즉 U자형 용량/반응 곡선 때문에 저선량에서 테스트 및 독성 모델의 실질적인 수정을 주장합니다.^[12]

선량-반응 관계는 일반적으로 노출 시간 및 노출 경로(예: 흡입, 식이 섭취)에 따라 달라집니다. 다른 노출 시간 후 또는 다른 경로에 대한 반응을 정량화하면 다른 관계가 발생하고 고려 중인 스트레스 요인의 영향에 대한 다른 결론이 도출될 수 있습니다. 이러한 제한은 생물학적 시스템의 복잡성과 외부 노출과 세포 또는 조직의 불리한 반응 사이에서 작동하는 종종 알려지지 않은 생물학적 과정으로 인해 발생합니다.^{[citation needed]}

실드 분석

실드 분석은 약물의 효과에 대한 통찰력을 제공할 수도 있습니다.

참고 항목

참고문헌

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외부 링크

ELISA 분석을 위한 온라인 도구
온라인 IC₅₀ 계산기
Ecotox 모델s 독성동역학-독성동역학 모델에 중점을 둔 생태독성학의 수학적 모델에 관한 웹사이트
CDD 볼트, 선량-반응 곡선 맞춤 소프트웨어 예제

[1] Crump, K. S.; Hoel, D. G.; Langley, C. H.; Peto, R. (1 September 1976). "Fundamental Carcinogenic Processes and Their Implications for Low Dose Risk Assessment". Cancer Research. 36 (9 Part 1): 2973–2979. PMID 975067.

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[Terms-8] Neubig, Richard R.; Spedding, Michael; Kenakin, Terry; Christopoulos, Arthur; International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug, Classification. (December 2003). "International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on Terms and Symbols in Quantitative Pharmacology". Pharmacological Reviews. 55 (4): 597–606. doi:10.1124/pr.55.4.4. PMID 14657418. S2CID 1729572.

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[VandenbergColborn2012-12] Vandenberg, Laura N.; Colborn, Theo; Hayes, Tyrone B.; Heindel, Jerrold J.; Jacobs, David R.; Lee, Duk-Hee; Shioda, Toshi; Soto, Ana M.; vom Saal, Frederick S.; Welshons, Wade V.; Zoeller, R. Thomas; Myers, John Peterson (2012). "Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses". Endocrine Reviews. 33 (3): 378–455. doi:10.1210/er.2011-1050. PMC 3365860. PMID 22419778.

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