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CDK13 관련 장애

CDK13-related disorder
CDK13 관련 장애
기타 이름선천성 심장 결함, 이상형 얼굴 특징 및 지적 발달 장애(CHDFIDD),[1] CDK13 관련 CHDFIDD[1]
CDK13-related disorder Hamilton 2.png
CDK13 관련 장애를 가진 개인의 전형적인 얼굴 생김새
전문의학유전학 Edit this on Wikidata
증상선천성 심장 결함, 지적 장애, 얼굴 특징, 위장 장애[2]
원인들유전적(CDK13에서 자가 우성 돌연변이)[3]
진단법유전자 검사[2]
치료위스트로피키네틱스 약물, 위 절제술, 언어치료, 보조통신기기[2]
예후아직 확실하지 않다.성도 중반의 환자 몇 명이 신원을 확인했다.[3]
빈도아직 알려지지 않았다.2019년 1월 현재 최소 44명이 진단을 받았다.[3]

선천성 심장 결함, 이상형 안면 기능 및 지적 발달 장애(CHDFIDD)라고도 알려진 CDK13 관련 장애는 선천성 심장 결함, 지적 장애 및 특징적인 안면 기능에 의해 특징지어지는 매우 희귀한 자가 우성 유전 질환이다.영향을 받은 사람들은 전형적으로 운동과 언어의 지연, 낮은 근육톤, 위장 장애 등을 가지고 있다.얼굴 특징으로는 넓은 비강교, 넓게 벌어진 눈, 두드러지고 낮은 세트의 귀, 납작한 코끝, 작은 입 등이 있다.[2][3]덜 흔한 특징으로는 선천적인 척추 이상, 청력 상실, 발작 등이 있다.[2][4]

이 증후군은 CDK13 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는데, 이 유전자는 사이클린 의존성 키나아제 13을 암호화하고 있다.사이클린 의존성 키나제는 단백질 키나제로서 세포 분화를 위한 DNA 전사 조절에 매우 중요하다.CDK13은 다양한 발달 과정에 관여하는 유전자의 발현을 촉진하며, 이러한 과정은 유전자가 변이될 때 교란되거나 완성되지 않는다.[1][3][5]이 증후군은 유전자 검사에서 CDK13의 돌연변이가 확인되면 진단된다.[2]

치료는 증상 중심으로 진행된다.약물이나 심한 경우에는 위장 장애에 위 절제술을 사용할 수 있다.[2][3][6]가능한 한 일찍 언어치료나 보조적인 의사소통 장치는 언어발달을 도울 수 있다.[1][2][7]알려진 환자가 없어 아직 예후가 확실치 않지만, 중년의 몇 명의 환자가 확인되었다.[3]

2019년 1월 현재 이 질환을 가진 최소 44명의 개체가 확인되어 연구되고 있다.[3]CDK13의 돌연변이는 2016년 코호트 연구에서 처음으로 병원성으로 확인되었고,[3][8] 2017년 보스트윅 외 연구진에 의해 처음으로 윤곽이 잡혔으며, 그는 또한 CHDFIDD라는 이름을 설립했다.[1]

징후 및 증상

이 상태는 자가 지배적인 방식으로 유전된다.

CDK13 관련 장애를 가진 대부분의 사람들은 선천적인 심장 결함을 가지고 있는데, 일반적으로 심방 또는 심실중격막 결함을 가지고 있다.[2][3][4]

이 질환을 앓고 있는 사람들은 일반적으로 넓은 비강 다리, 넓은 간격의 눈, 눈꺼풀, 눈꺼풀, 미각주름, 주름진 눈썹, 두드러지고 낮은 귀, 납작한 코끝, 작은 윗입술 등이 있는 독특한 얼굴 생김새를 가지고 있다.[1][2][4]몇몇 환자들은 이 증후군이 곱슬머리를 일으킨다.[2][4]얼굴 생김새는 가부키 증후군과 닮은 점이 눈에 띈다.[1][2]

그 증후군은 일반적으로 운동과 언어지체를 포함한 지적 장애를 초래한다.[2][3][4]몇몇 개인은 소뇌 진피의 아게네시스 또는 아플레시아를 가지고 있다.[1][2][3]이것은 때때로 자폐 스펙트럼 장애의 증상으로 나타날 수 있다.[2][3][4]낮은 근육톤과 스트라비즘도 흔하다.[1][2]몇몇 환자들은 소두증과 발작을 일으킨 적이 있다.[2][3][4]

영향을 받은 사람들은 위장 장애의 이상자율 증상을 보이는 경향이 있는데, 이것은 위장 역류, 변비, 삼키는 것을 포함할 수 있다.[2][3][4]대상자 중 몇몇은 감각 청각 상실이나 재발성 귀염 같은 귀 질환을 앓았고,[4] 몇몇 사람들은 척추 측만증은 물론 융합된 척추나 척추 비피다 등 선천적인 척추 이상을 앓았다.[2][3][4]

원인

이 증후군은 CDK13 유전자의 2개 사본 중 1개의 돌연변이에 의해 발생하는데, 이것은 사이클린 의존성 키나제 13을 암호화하는 것이다.사이클린 의존성 키나아제는 단백질 키나아제로서, 세포주기와 DNA 전사에 필수적인 기능을 가지고 있다.이것은 특히 특정 단백질을 끄거나 켜는 기능을 하는 단백질 인산화를 통해 세포 분화와 정상적인 발달 과정의 진행을 가능하게 한다.이들 유전자의 두 사본 중 한 부에 돌연변이가 일어나면 일부 단백질이 제대로 형성되지 않아 일부 발달 과정이 차질을 빚거나 완료되지 않는다.[3]구체적으로 CDK13은 인산염 RNA 중합효소 II에 나타나 DNA에 대한 유전자 전사를 수행할 수 있게 한다.RNA 중합효소 II가 세포 발달을 촉진하는 데 관여하는 특정 유전자를 전승할 때 주로 이런 작용을 하는 것으로 보인다.[1][3][5]

CDK13에서 이 장애를 가진 개인에게서 확인된 돌연변이는 대부분 유전자의 보존도가 높은 단백질 키나아제 영역의 아미노산 구조를 변화시킨 오식 돌연변이(단일 아미노산 변화)로, 이 중요한 단백질의 작동에 영향을 미치는 구조적 변화를 가져왔다.in.[2][3] 가장 일반적으로 확인되는 돌연변이는 아스파라긴(Asn) 단백질의 842번째 아미노산인 세린(Ser) 또는 아스파르틴산(Asp)으로 변경하는 돌연변이지만,[1][3][7] 그 외 많은 것이 확인되었다.[7]유전자의 키나아제 기능을 얼마나 감소시키느냐에 따라 다른 돌연변이는 증후군의 심각성을 다르게 만들어냈다.예를 들어, 총체적인 활동성 제거 돌연변이를 가진 사람들은 소두증을 앓았다.[4]

CDK13의 두 사본의 돌연변이는 쥐에게 치명적인 태아다.CDK13의 두 복제본을 모두 녹아웃시킨 쥐는 심장기능저하로 인해 배아 발달 16일째가 지나도 생존하지 못한다. 심장은 근세포가 현저하게 적고 심근은 적으며 미오신의 발현이 적기 때문이다.모든 장기는 더 작고 덜 발달되어 있으며, 배아는 크기가 줄어든다.[9]

진단

증상에 따라 의심될 수 있지만 일반적으로 유전자 검사에서 CDK13이 변이된 것으로 확인되면 진단된다.돌연변이를 감지하는 방법에는 관련된 잠재적 유전자의 선택이 시퀀싱되는 전체 exome 시퀀싱과 패널 테스트가 포함된다.이 돌연변이는 생거 염기서열 분석으로 확인할 수 있다.[1][2][4]

치료

치료는 증상 중심으로 진행된다.심방 또는 심실중격막 결함은 보통 관찰로 치료하지만 심한 경우에는 수술로 교정할 수 있다.프로키네틱스 약물은 위 비우기 촉진에 사용될 수 있다.[6]위운동성이 너무 심해서 적절한 섭취를 할 수 없을 경우 위 절제술을 할 수 있다.[2][3][4]가능한 한 일찍 언어치료나 보조적인 통신장치는 언어발달을 도울 수 있다.[1][2][7]

예후

아직까지는 발견돼 연구한 개인 대부분이 어린이여서 예후가 확실치 않지만,[3][7] 중등부 환자도 몇 명 확인됐다.[1][3][7]

역학

그 질병이 최근에야 정의되었기 때문에 그 유병률은 아직 알려지지 않았다.2017년 보스트윅 외 연구원의 보고서를 시작으로 2019년 1월 현재 이 질환을 가진 최소 44명의 개체가 확인돼 연구 중이다.[3]

역사

CDK13의 돌연변이는 시프림 외 연구진에서 선천성 심장 결함이 있는 1,891명의 대규모 코호트에서 7명의 개인에서 확인되었을 때 2016년에 처음으로 병원성으로 확인되었다.[2][3][8]그 후 2017년 맥레이 외 연구진이 발달 지연을 겪고 있는 영국과 아일랜드에서 온 4,293명의 훨씬 더 큰 코호트에서 11명의 개인에서 CDK13의 돌연변이가 다시 발견되었다.[2][3][10]

이 장애는 선천성 심장 결함, 이상형 안면 기능 및 지적 발달 장애(CHDFIDD)라는 용어를 확립한 보스트윅 외 연구진(2017년)(9명)에 의해 처음 확립되고 윤곽이 잡혔다.[1]이후 해밀턴 외 연구진(2018년)(16명),[4] 우에하라 외 연구진(2018년)[6]과 판덴 악커 외 연구진(2018년)의 연구 결과, 추가 환자를 파악하고 연구했다.[7][2][3]

갤러리

CDK13 관련 질환을 가진 사람들의 대표적인 얼굴 생김새로, 넓은 비강교, 에피탄스 주름, 높은 아치형 눈썹, 두드러지고 낮은 세트의 귀, 납작한 코끝, 작은 입, 작은 윗입술 등이 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Bostwick, Bret L.; McLean, Scott; Posey, Jennifer E.; Streff, Haley E.; Gripp, Karen W.; Blesson, Alyssa; Powell-Hamilton, Nina; Tusi, Jessica; Stevenson, David A.; Farrelly, Ellyn; Hudgins, Louanne (August 2017). "Phenotypic and molecular characterisation of CDK13-related congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorders". Genome Medicine. 9 (1): 73. doi:10.1186/s13073-017-0463-8. ISSN 1756-994X. PMC 5557075. PMID 28807008.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Bostwick, Bret (2019), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "CDK13-Related Disorder", GeneReviews®, University of Washington, Seattle, PMID 30702837, retrieved 2 December 2019
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa Hamilton, Mark James; Suri, Mohnish (1 January 2019), Kumar, Dhavendra (ed.), "Chapter Five - CDK13-related disorder", Advances in Genetics, Academic Press, vol. 103, pp. 163–182, retrieved 2 December 2019
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n Hamilton, Mark J; Caswell, Richard C; Canham, Natalie; Cole, Trevor; Firth, Helen V; Foulds, Nicola; Heimdal, Ketil; Hobson, Emma; Houge, Gunnar; Joss, Shelagh; Kumar, Dhavendra (January 2018). "Heterozygous mutations affecting the protein kinase domain of CDK13 cause a syndromic form of developmental delay and intellectual disability". Journal of Medical Genetics. 55 (1): 28–38. doi:10.1136/jmedgenet-2017-104620. ISSN 0022-2593. PMC 5749303. PMID 29021403.
  5. ^ a b Greifenberg, Ann Katrin; Hönig, Dana; Pilarova, Kveta; Düster, Robert; Bartholomeeusen, Koen; Bösken, Christian A.; Anand, Kanchan; Blazek, Dalibor; Geyer, Matthias (12 January 2016). "Structural and Functional Analysis of the Cdk13/Cyclin K Complex". Cell Reports. 14 (2): 320–331. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.025. ISSN 2211-1247. PMID 26748711.
  6. ^ a b c Uehara, Tomoko; Takenouchi, Toshiki; Kosaki, Rika; Kurosawa, Kenji; Mizuno, Seiji; Kosaki, Kenjiro (May 2018). "Redefining the phenotypic spectrum of de novo heterozygous CDK13 variants: Three patients without cardiac defects". European Journal of Medical Genetics. 61 (5): 243–247. doi:10.1016/j.ejmg.2017.12.004. PMID 29222009.
  7. ^ a b c d e f g van den Akker, W. M. R.; Brummelman, I.; Martis, L. M.; Timmermans, R. N.; Pfundt, R.; Kleefstra, T.; Willemsen, M. H.; Gerkes, E. H.; Herkert, J. C.; van Essen, A. J.; Rump, P. (May 2018). "De novo variants in CDK13 associated with syndromic ID/DD: Molecular and clinical delineation of 15 individuals and a further review" (PDF). Clinical Genetics. 93 (5): 1000–1007. doi:10.1111/cge.13225. hdl:11370/c87c6f1b-0857-41f2-a685-20eb863bf18a. ISSN 1399-0004. PMID 29393965. S2CID 4853360.
  8. ^ a b Sifrim, Alejandro; Hitz, Marc-Phillip; Wilsdon, Anna; Breckpot, Jeroen; Turki, Saeed H. Al; Thienpont, Bernard; McRae, Jeremy; Fitzgerald, Tomas W.; Singh, Tarjinder; Swaminathan, Ganesh Jawahar; Prigmore, Elena (September 2016). "Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing". Nature Genetics. 48 (9): 1060–1065. doi:10.1038/ng.3627. ISSN 1546-1718. PMC 5988037. PMID 27479907.
  9. ^ Nováková, Monika; Hampl, Marek; Vrábel, Dávid; Procházka, Jan; Petrezselyová, Silvia; Procházková, Michaela; Sedláček, Radislav; Kavková, Michaela; Zikmund, Tomáš; Kaiser, Jozef; Juan, Hsien-Chia (2019). "Mouse Model of Congenital Heart Defects, Dysmorphic Facial Features and Intellectual Developmental Disorders as a Result of Non-functional CDK13". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 7: 155. doi:10.3389/fcell.2019.00155. ISSN 2296-634X. PMC 6694211. PMID 31440507.
  10. ^ Deciphering Developmental Disorders Study (February 2017). "Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders". Nature. 542 (7642): 433–438. Bibcode:2017Natur.542..433M. doi:10.1038/nature21062. ISSN 1476-4687. PMC 6016744. PMID 28135719.

외부 링크