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Birt–Hogg–Dubé 증후군

Birt–Hogg–Dubé syndrome
Birt–Hogg–Dubé 증후군
사람의 얼굴에서 보이는 Birt-Hogg-Dubé 증후군의 특징적인 섬유모세포종.
전문의학유전학 Edit this on Wikidata

Birt-Hogg-Dubé 증후군 (BHD), 또한 Hornstein-Birt-Hogg-Dubé 증후군, Hornstein-Knickenberg 증후군, 그리고 트리코디스코마와 아크로코돈[1] 가진 섬유모세포종은 FLCN 유전자에 의해 유발되는 인간, 성인 발병, 상염색체 우성 유전 질환입니다. 신장암, 신장 및 폐 낭종, 섬유모낭종이라 불리는 모낭비암성 종양 등에 대한 감수성을 유발할 수 있습니다. 각 가정에서 볼 수 있는 증상은 독특하며, 세 가지 증상의 어떤 조합도 포함할 수 있습니다. 섬유모낭종은 40세 이상 BHD 환자의 80% 이상에서 얼굴과 상부 몸통에서 발견되는 가장 흔한 증상입니다. 폐낭종도 마찬가지로 흔하며(84%), BHD 환자의 24%는 결국 폐(자발적 기흉)가 무너지는 것을 경험합니다. BHD 환자의 14-34%에서 암과 양성을 동반한 신장 종양이 발생하며, 이와 관련된 신장암은 드문 하이브리드 종양인 경우가 많습니다.

가족에서 발생하는 이러한 질환은 Birt-Hogg-Dubé 증후군의 진단을 나타낼 수 있지만, 단백질 여포를 암호화하는 FLCN 유전자의 돌연변이에 대한 유전자 검사로만 확인됩니다. 그 기능이 완전히 밝혀지지는 않았지만 세포의 성장과 분열을 제한하는 종양 억제 유전자로 보입니다. FLCN의 버전은 초파리, 독일 양치기, , 그리고 를 포함한 다른 동물들에게서 발견되었습니다. 이 병은 1977년에 발견되었지만, 신장암과 폐, 폐낭종이 모두 BHD와 확실하게 연결된 후인 2002년에 이르러서야 FLCN과의 연관성이 밝혀졌습니다.

Birt–Hogg–Dubé 증후군은 다른 질병과 유사하게 나타날 수 있으며, 이는 진단 시 반드시 배제되어야 합니다. 섬유모낭종과 유사한 피부 병변을 일으키는 결핵성 경화증, 유전성 신장암을 일으키는 본히펠-린다우병 등이 이에 해당합니다. 일단 진단되면, BHD를 가진 사람들은 의료 영상을 사용하여 신장과 폐를 모니터링하면서 예방적으로 치료를 받습니다. 섬유모낭종은 수술로 제거할 수 있고 기흉과 신장암은 정상적인 치료 기준에 따라 치료됩니다. 피부과 검사, 목 초음파 및 대장 내시경 검사도 고려해야 합니다 [1].

징후 및 증상

피부.

Birt-Hogg-Dubé 증후군을 가진 사람으로, 특징적인 안면 섬유모세포종을 보입니다.

Birt–Hogg–Dubé 증후군은 피부에 영향을 미치고 신장과 폐의 종양 위험을 증가시킵니다. 이 질환은 특히 얼굴, 목, 그리고 더 드물게는 가슴 위쪽에 있는 모낭(섬유모낭종)의 다수의 비암성, 돔 모양의 종양을 특징으로 합니다.[2] 섬유모낭종은 일반적으로 불투명한 흰색 또는[3] 노르스름한 색조를[4] 가지며 왁스 같은 매끄러운 질감을 갖는 것으로 설명됩니다.[3] 종양은 항상 코와 주변, 외이와 뒤에서 발견됩니다. 일반적으로 사람의 20대나 30대에 처음 나타나며, 40세 이상의 증후군 환자의 80% 이상에서 발견됩니다.[2] 종양은 시간이 지남에 따라 점점 더 커집니다.[5] 종양은 사람마다 다르며, 플라크에 합병된 것처럼 보이거나, 케라틴 플러그가 있는 코메도와 유사하게 보이거나, 표피 낭종을 포함할 수 있습니다. 얼굴에 종양이 많이 생기는 것은 지루성 과다(비정상적으로 피지 생성 증가)와 관련이 있을 수 있습니다.[2] 사람의 얼굴에 섬유모낭종이 있으면 심각한 심리적 고통을 초래할 수 있습니다.[6]

다른 종양으로는 선모낭종(섬유모낭종과 동일할 수 있는 모발 디스크의 종양), 혈관섬유종여포주위 섬유종이 있을 수 있습니다.[5] 그러나 혈관섬유종은 결핵성 경화증에서 더 흔합니다.[6] 종양과 함께, 다른 피부 상태는 Birt-Hogg-Dubé 증후군을 가진 사람들에게서 볼 수 있습니다. 이 병에 걸린 사람이나 가족의 약 40%는 입 안에 구진이 있는데, 이 구진은 볼(흉부 점막), 혀, 잇몸 또는 입술에 위치할 수 있습니다. 흰색 또는 점막색을 띠며, 이들은 불연속적이고 작고 부드러우며, 두꺼워진 상피로 덮인 섬유조직으로 이루어져 있습니다.[2] 피부의 콜라겐종도 일부 가족에서 발견됩니다.[5] BHD를 가진 많은 사람들은 크로코돈(피부 태그)으로 보이지만 대신 섬유모세포종일 수 있는 피부 병변을 가지고 있습니다. 이러한 병변은 보통 겨드랑이, 눈꺼풀, 피부 주름에서 발견됩니다.[3] 모든 사람에게 안면 종양이 발생하는 것은 아닙니다. BHD를 유발하는 돌연변이를 가진 일부 가족에게는 신장 종양이나 자발적 기흉만 발생합니다.[5]

신장

BHD와 관련된 두 번째로 흔한 암인 발색단신세포암 조직의 H&E 염색

BHD를 가진 20세 이상의 사람들은 느리게 성장하는 신장 종양(색소증 신장암종과 신장암세포종), 신장 낭종, 그리고 다른 장기와 조직에 종양이 발생할 수 있는 위험이 증가합니다.[2] 이러한 종양은 종종 양쪽 신장과 각 신장의 여러 위치에서 발생합니다.[5] BHD 환자에게서 발견되는 신장 종양의 평균 수는 5.3개이지만 최대 28개의 종양이 발견되었습니다.[7] 사례의 50%에서 발견되는 하이브리드 암세포종/[8]색소포성 암종이 가장 흔하게 발견되는 암이며, 다음으로 색소포성 신암, 투명세포성 신암, 신세포성 신암, 유두성 신세포성 암종 순입니다.[5][8] 40세 이상의 사람들과 남성들은 신장 종양이 발생할 가능성이 더 높으며, 이는 48세의 중간 나이에 진단됩니다.[2][5] BHD와 관련된 신장암은 20세 이하의 사람들에게서 진단되었습니다.[6]

일반적으로, 이 증후군을 가진 사람들은 영향을 받지 않은 사람들에 비해 신장암 위험이 대략 7배입니다. 질병에 걸린 사람들의 발병률 추정치는 14%에서 34%[2][8] 사이입니다. 드물게는 명확한 세포 신세포암유두 신세포암과 관련이 있습니다.[5] BHD가 있는 사람에게 발병하면 나중에 신세포암이 생기고 예후가 좋지 않습니다.[9] 일반적으로 BHD와 관련된 종양의 유형은 덜 공격적인 것으로 여겨지지만, 진행성 또는 전이성 신장암의 사례는 증후군을 가진 사람들에게서 관찰되었습니다. 양성 종양과 암 종양 모두 시간이 지남에 따라 크기가 커지면서 신장 기능이 저하될 수 있습니다.[8]

영향을 받은 사람은 섬유소낭종, 신장 종양과 함께 흉막하 폐 기저부 또는 실질내 공간낭종(출혈 또는 수포)이 자주 발생하여 흉강(기흉) 내 공기가 비정상적으로 모여 폐가 붕괴될 수 있습니다.[5][10] 낭종은 다른 증상을[5] 일으키지 않으며 폐 기능은 보통 정상입니다.[6] BHD 환자의 83% 이상이 낭종을 가지고 있지만, 이 증후군은 폐기종[2]유발하기는 하지만 진행성 만성 폐쇄성 폐질환이나 전신 호흡 부전과 같은 질환을 유발하지는 않습니다.[4] 자발적이고 때때로 재발하는 [5]기흉은 영향을 받지 않은 인구보다 BHD를 가진 훨씬 더 자주 그리고 더 어린 나이에 발생합니다. 이 질병에 걸린 사람들의 약 24%는 적어도 하나의 자발적 기흉을 가지고 있으며, 이는 영향을 받지 않은 사람들에게서 발생하는 것의 30배입니다. BHD로 인한 기흉은 중년기에 종종 발생하지만, 38세의 중년기에 발병하는 환자의 17%는 40세가 되기 전에 자발적 기흉을 가지고 있습니다.[2] 기흉은 7세에서 16세 사이의 사람들에게서 관찰되었습니다.[6] 일부 가족은 폐에만 영향을 미치는 BHD 형태를 가지고 있습니다.[11]

기타 장기

갑상선 결절[2] Birt-Hogg-Dubé 표현형과 관련이 있으며, 증후군을 가진 개인의 65%와 가족의 90%에 존재합니다.[2] 그러나 BHD와 갑상선암 사이의 연관성은 입증되지 않았습니다.[3] 다른 질환들은 연관성이 있는 것으로 보고되었지만, FLCN의 돌연변이에 의해 발생하지 않거나 전혀 관련이 없을 수 있습니다. 여기에는 다발성 갑상샘, 수질 갑상선암, 부갑상샘세포종, 결장 용종증,[12] 결합 조직 모반, 지방종, 혈관 지방종, 부갑상선 선종, 반점성 융모막병증, 신경피종, 수막종, 안면 혈관섬유종,[3] 삼모세포종, 피부 초점 점액증, 피부 평활근종, 유방암, 편도암, 대장암, 다리육종, 폐암, 흑색종, 피부섬유육종 원추동물, 기저세포암, 피부 평활근육종, 편평세포암.[6]

병태생리학

유전학

이 그림은 BHD와 같은 상염색체 우성 질환이 어떻게 전달되는지를 보여줍니다. 영향을 받지 않은 부모는 모든 정상적인 배우자(정자난자)를 생성하고 영향을 받은 부모는 절반의 돌연변이 배우자와 절반의 정상 배우자를 생성합니다. 상염색체 우성 질환을 가지려면 돌연변이의 사본이 하나만 필요하기 때문에 각 자손이 돌연변이를 가질 확률은 50%입니다.

모낭풀린(FLCN) 유전자와의 연관성은 2002년에 처음 보고되었습니다.[13]14-엑손 유전자는 17번 염색체(17p11.2)의 짧은 팔에 위치하고 있으며, 엑손 11에는 특히 돌연변이에 취약한 시토신이 풍부한 영역을 가지고 있습니다.[2][5] 이 영역에서 가장 흔한 돌연변이는 BHD 영향을 받는 가족의 53%에서 발견되는 시토신 잔기의 삽입 또는 삭제입니다. 그 위치에 삽입된 가족이 경험하는 증상은 결손이 있는 가족과 비교하여 큰 차이는 발견되지 않았으나, BHD 증후군과 관련된 FLCN의 돌연변이는 이질적이고, 그리고 종종 카르복시 말단에서 단백질 생성물의 초기 절단을 유발하는 넌센스 돌연변이 또는 프레임 시프트 돌연변이입니다.[14][3] 매우 드물게 미스센스 돌연변이가 관찰됩니다.[6] Birt-Hogg-Dubé 증후군을 일으키는 FLCN 유전자의 돌연변이는 생식선 돌연변이인데, 이는 신체의 모든 세포에서 발생하여 후세에 물려질 수 있다는 것을 의미합니다.[15] 이러한 돌연변이는 종종 상염색체 우성 방식으로 한 세대에서 다음 세대로 전달되지만 이전 가족력이 없는 개인에서 새로운 돌연변이로 발생할 수 있습니다(de novo mutation).[16] 영향을 받은 부모의 자녀는 각각 질병에 걸릴 확률이 50%입니다. BHD는 투과율이 매우 높습니다.[5] 서로 다른 FLCN 유전자형과 표현형 사이의 상관관계는 발견되지 않았습니다.[16]

기능.

FLCN은 두 가지 이소형을 가진 단백질인 모낭을 만듭니다.[3] 종양 억제제 역할을 하는 것으로 보이며, 피부, 원위 네프론, I형 폐렴구에서 강하게 발현됩니다.[5] 귀밑샘, 뇌, 유방, 췌장, 전립선, 난소에서도 발견되었습니다.[8][4] 종양 억제제는 일반적으로 세포가 너무 빠르게 성장하고 분열하거나 통제되지 않는 방식으로 세포가 증식하는 것을 막습니다. FLCN 유전자의 돌연변이는 모낭의 세포 성장과 분열을 억제하는 능력을 방해하여 비암성 및 암성 종양을 형성할 수 있습니다. 최근의 연구들은 모낭이 세포 대사와의 관련, 아마도 mTOR(rapamycin의 포유류 표적) 경로의 조절 및 미토콘드리아산화적 인산화를 통해 이 기능을 수행한다고 제안합니다.[17] 모낭풀린은 FNIP1 및 FNIP2(FLCN-interacting protein)와 상호작용하여 AMP 활성화 단백질 키나제복합체를 형성합니다.[8][4] mTOR 경로에 대한 Follulin의 참여는 BHD 증후군, Cowden 증후군, 결핵성 경화증 및 Peutz–Jeghers 증후군 사이의 표현형의 유사성을 설명할 수 있습니다.[3]

암을 유발하는 돌연변이의 대부분은 카르복시 말단에서 단백질이 잘리는 원인이 됩니다.[8] 모낭풀린의 C-말단 말단은 FNIP1과 상호작용하는 도메인인 것으로 나타났으며, 따라서 mTOR 경로일 가능성이 있습니다.[14] FLCN은 척추동물에서 고도로 보존되어 있으며, 많은 척추동물 종 간에 매우 유사합니다.[5] 508번째 아미노산, 보통 라이신은 BHD를 가진 일부 사람들의 미스센스 돌연변이에 의해 영향을 받습니다. 이 위치에 있는 라이신은 무척추동물과 척추동물의 모낭충 오르토로그 사이에 보존되어 있는 것으로 밝혀져 단백질의 기능에 중요한 역할을 합니다.[14]

엽록소는 인간 17번 염색체의 팔에 위치한 FLCN 유전자에 의해 암호화됩니다.

BHD를 가진 사람들은 각 세포에 하나의 돌연변이 FLCN 유전자를 가지고 태어납니다.[6] FLCN 유전자의 단 하나의 기능적 사본을 갖는 하플로 부족은 신장 세포를 억제하기에 충분하지만, 유전자의 한 사본은 섬유모낭종과 폐낭종을 유발하기에 충분합니다.[1] 사람의 일생 동안 무작위 돌연변이는 세포의 하위 집합에서 유전자의 정상적인 사본을 비활성화할 수 있습니다. 이것이 일어나면, 그 결과 이 세포들은 FLCN 유전자의 기능적인 사본이 없어서 세포들이 통제 불능 상태로 자라게 됩니다. 이 이형접합성의 소실은 암에서 흔한 기전이며, BHD와 관련된 신장암에서 자주 발견됩니다. BHD 환자의 신장 종양의 분자 유전적 결함은 크로모포브 신장 세포 암종과 신장 암세포종이라는 다른 유사한 신장 종양과 다릅니다. BHD 관련 종양 발생FLCN 이형접합의 손실이 암의 원인이 되는 신장과 FLCN이 이형접합체에서 강하게 발현되는 피부 사이에서 다릅니다.[6] FLCN은 섬유모세포종 조직에서 과발현되고, 영향을 받은 신장에서는 매우 낮은 수준의 발현을 보이는 것으로 밝혀졌습니다.[4] 또한, mTOR 경로는 인간과 쥐 모두의 종양 조직에서 활성화되는 것으로 나타났습니다.[7]

BHD의 신장 낭종 발생 및 종양 발생은 TFEB의 구성적 활성화에 의해 주도되는 것으로 나타났습니다.[18]

진단.

BHD는 임상 소견으로 제시할 수 있지만 FLCN 유전자의 돌연변이를 검출하기 위한 분자 유전자 검사로 최종 진단됩니다. 고전적인 임상 3상에는 모낭의 양성 성장, 폐 낭종 및 자발 기흉 및 양측 다초점 신장 종양이 포함됩니다.[5]

임상3상

BHD의 피부 증상은 원래 섬유모낭종(모낭의 비정상적인 성장), 선모낭종(주변에 모낭이 있는 손상성 병변, 종종 얼굴에서 발견됨) 및 아크로코돈(피부 태그)으로 설명되었습니다. 피부 증상은 조직학으로 확인됩니다. 대부분의 BHD 환자(89%)는 양쪽 폐에 다발성 낭종이 있는 것으로 밝혀졌으며, 24%는 1회 이상 기흉이 발생했습니다. 흉부 CT 스캔으로 낭종을 발견할 수 있습니다. 신장 종양은 여러 유형의 신장 세포 암종으로 나타날 수 있지만 특정 병리학적 아형(색소포체, 암세포종 및 암세포 하이브리드 종양 포함)이 더 흔하게 관찰됩니다. 원래 증후군은 피부 소견에 기초하여 발견되었지만 BHD 환자는 피부 병변 없이 폐 및/또는 신장 소견만 나타날 수 있습니다. 이러한 징후는 BHD를 나타내지만, FLCN 돌연변이에 대한 유전자 검사로만 확인됩니다.[5]

유전자검사

FLCN 돌연변이는 이 증후군을 가진 프로밴드의 88%에서 시퀀싱에 의해 검출됩니다. 이것은 임상 진단을 받은 일부 사람들이 현재 기술로 감지할 수 없는 돌연변이를 가지고 있거나, 현재 알려지지 않은 다른 유전자의 돌연변이가 소수의 경우에 책임이 있을 수 있다는 것을 의미합니다. 또한 엑소닉 영역의 증폭 및 삭제도 테스트됩니다. 유전자 검사는 아직 BHD 증상이 발생하지 않았더라도 임상 진단을 확인하고 가족 내 다른 위험한 개인을 결정하는 수단을 제공하는 데 유용할 수 있습니다.[5][6]

감별진단

이 이미지의 사람은 결핵성 경화증을 가지고 있습니다. 결핵성 경화증(혈관섬유종)에 의한 피부 병변은 주로 얼굴에 발생하는 BHD의 특징적인 섬유모낭종과 구별되어야 합니다.

BHD는 유전성 신장암, 기흉, 피부종양 등이 다른 증후군과 함께 발생하기 때문에 증상만으로 진단하기 어려울 수 있습니다. BHD에서 볼 수 있는 것과 유사한 유전성 양측 다초점 신장 종양은 폰 히펠-린다우병(맑은세포신세포암), 유전성 유두신암(유두신세포암), 유전성 류미오종증신장세포암 증후군에서 발생할 수 있습니다. 종양의 조직학적 검사로 구별됩니다.[5]

유전성 재발성 기흉 또는 폐낭종은 Marfan 증후군, Ehlers–Danlos 증후군, 결핵성 경화증 복합체, 알파1-항트립신 결핍낭포성 섬유증과 관련이 있습니다. 비유전적 재발성 기흉 및/또는 폐 낭종은 Langerhans 세포 조직구증림프관정맥종증에서 발생할 수 있습니다. 이러한 상태는 환자력을 검사하고 신체 검사를 수행하여 BHD와 구별됩니다.[5] 질병이 의심되는 여성의 경우 폐 또는 흉부 자궁내막증을 배제해야 할 수 있습니다.[9]

섬유모낭종은 BHD의 고유하지만 모호한 모습을 보일 수 있으며 조직학적으로 확인해야 합니다. 결핵성 경화증 복합체, Cowden 증후군, 가족성 트리코 상피종다발성 내분비 종양 1형을 포함한 다른 질병은 BHD의 피부과 증상을 모방할 수 있습니다.[5] 결핵성 경화증은 두 질환 모두 얼굴에 혈관섬유종이 나타날 수 있기 때문에 구별해야 하지만, 결핵성 경화증에서는 더 흔합니다.[6]

관리

BHD의 다양한 증상은 다양한 방식으로 제어됩니다. 섬유모낭종은 외과적으로 제거될 수 있으며, 이는 종종 종양이 재발하기 때문에 영구적인 해결책은 아닙니다.[2][5] 흑색종 위험으로 6-12개월마다 피부과 검진을 받습니다. 갑상선/기생충 초음파 검사는 매년 고려해야 합니다. 대장 내시경 검사를 고려해야 합니다. 신장과 폐의 증상은 예방적으로 관리합니다. 신장의 CT 촬영이나 초음파, MRI 촬영을 정기적으로 권장하며, 가족들은 담배를 피우지 않는 것이 좋습니다.[2] MRI는 CT 스캔과 동일한 방사선 합병증 위험을 가지고 있지 않고 초음파보다 민감하기 때문에 BHD 환자의 신장 감시에 선호되는 방법입니다.[6] Birt–Hogg–Dubé를 가진 흡연자들은 비흡연자들보다 더 심한 폐 증상을 가지고 있습니다.[19][6] 신장 절제술이 표시되기도 하지만 BHD의 경우 신장 종양은 부분 신장 절제술에서 신장 전체를 섭취하지 않고 제거되는 경우가 많습니다.[5] 녹아웃 마우스 연구는 라파마이신의 투여가 신장에 대한 FLCN 돌연변이의 영향을 완화시키고 mTOR 경로와 모낭의 상호작용으로 인해 신장암 예후를 개선할 수 있음을 보여주었습니다.[6]

역학

이 질환은 [14]전 세계적으로 100개 이상의 가족에서 보고되었지만 일부 자료에서는 최대 400개의 가족을 [1]인용하며 상염색체 우성 패턴으로 유전됩니다. 표현의 다양성 때문에 진단이[3][6] 덜 된 것으로 여겨집니다.[20] 돌연변이의 패턴과 증상의 스펙트럼은 개인 에 이질적입니다.[14] 피부 증상이 늦게 시작된 여성과 남녀 모두에게서 덜 심각한 피부 표현형이 관찰됩니다.[5]

환자등록부

Birt-Hogg-Dubé 증후군 환자, 가족, 간병인은 NIH 희귀 질환 컨소시엄 연락 등록부에 가입할 것을 권장합니다. 희귀 폐 질환과 관련된 최신 과학 뉴스, 시험, 치료에 관심 있는 개인에게 최신 정보를 제공하는 개인 정보 보호 사이트입니다.

역사

이 증후군은 1977년 [21]세 명의 캐나다 의사 아서 R에 의해 처음으로 잘 묘사되었습니다. Birt, Georgina R. 호그와 윌리엄 J. 두베. 의학 문헌에서 가능한 BHD의 가장 초기 사례는 1927년 Burnier and Rejsek에 의해 발표되었는데,[22] 그는 56세 여성의 얼굴에 난포주위 섬유종이 발생한 사례를 기술했습니다. 트리코디스코마는 1974년 H. S. Zackheim과 H. Pinkus에 의해 처음 기술되었지만 Birt, Hogg 및 Dubé 전까지는 BHD와 관련이 없었습니다.[3] 전신 증상이 있는 BHD의 첫 번째 사례는 Hornstein과 Knickenberg에 의해 기술되었고 두 남매와 그들의 아버지에서 발견되었습니다. 그들은 모두 대장 용종과 특징적인 섬유모낭종을 보였습니다.[23] 비록 이 남매는 신장이나 폐 증상이 없었지만, 그들의 아버지는 폐와 신장에 낭종이 있었습니다.[3] Hornstein-Knickenberg 증후군은 현재 BHD에 내재된 유전성 섬유모세포종에 대한 이름으로 잘 알려져 있지 않습니다.[5]

Birt, Hogg, Dubé는 유전성 갑상선암을 가진 가족을 조사했고, 많은 구성원들이 섬유모세포종, 트리코디스코마 및 아크로코돈을 가지고 있다는 것을 발견했고, 이것은 동의어 질병의 고전적인 증상으로 정의되었습니다. BHD와 관련된 자발성 기흉의 첫 번째 사례는 1986년에 발견되었고,[3] 1993년에 신장암의 첫 번째 사례가 발견되었으며,[6] 1999년에 BHD 환자의 폐 낭종의 존재가 확인되었습니다.[4] BHD를 가진 사람들은 한때 대장 용종신생물의 위험이 더 높은 것으로 생각되었지만 이것은 반증되었습니다.[2] BHD 재단은 증후군에 대한 연구를 지원하고 연구원, 임상의, 가족을 대상으로 BHD 및 관련 장애에 대한 정기 심포지엄을 개최합니다.[24][25][26]

다른 동물들

, 초파리, 쥐, 쥐 등에서 FLCN과 관련된 유전자와 BHD와 유사한 질병이 발견되었습니다. German Shepherd dogs에서 FLCN의 개 오르토로그의 미스센스 돌연변이는 인간 BHD와 유사한 표현형인 신장암(이 경우 다초점 신장 낭선암) 및 피부 종양(결절성 피부섬유증)을 유발합니다. 이들은 피부 병변이 FLCN 돌연변이에 대해 이형접합을 하고, 신장 종양은 이형접합의 상실로 인해 발생했을 가능성이 높다는 점에서 인간 BHD와 유사한 종양 발생 패턴을 가지고 있었습니다.[6] FLCN 돌연변이를 가진 암컷 독일 양치기들도 자궁근종에 걸리기 쉽습니다.[3]

DB라는 FLCN의 동족체HD는 일반적인 초파리인 Drosophila melanogaster에서 발견되었습니다.[27][3] DBHD의 발현 감소는 남성 생식선 줄기세포(GSC)의 손실을 초래하며, 이는 DB를 시사합니다플라이 고환의 남성 GSC 유지관리를 위해서는 HD가 필요합니다.[28] 또한 DBHD는 JAK/STAT 및 Dpp 신호 전달 경로의 다운스트림 또는 병렬로 GSC 유지를 조절하며, 이는 BHD가 인간의 줄기세포를 제어함으로써 종양 발생을 조절함을 시사합니다 {[29]Singh et al. 2006}

일본 연구진이 유전성 신장암에 걸린 쥐들을 개발했습니다. 그들은 절단된 단백질을 생성하는 FLCN 상동체에 돌연변이를 가지고 있지만 인간에게서 볼 수 있는 피부 또는 폐 증상은 발생하지 않습니다. 이형 접합체는 생애 초기에 보이는 신장 이상으로 투명 세포 및 잡종 종양으로 발전하여 동물의 수명을 크게 단축시키고, 횡문근융해뿐만 아니라 자궁내막침샘 투명 세포 과증식을 일으키기 쉽습니다. 동형 접합체는 태어날 때까지 살아남지 못합니다.[3] 야생형 FLCN 유전자를 추가하자 표현형을 구제했습니다.[6]

녹아웃 마우스는 BHD의 돌연변이를 유발하는 신장암을 위해 만들어졌습니다. 이형 접합체는 태어난 지 3주 이내에 신부전을 일으키는 신장 낭종과 종양이 생깁니다. 이 마우스에서 mTOR 경로가 부적절하게 활성화되어 FLCN의 마우스 상동체가 이 경로에서 조절 역할을 한다는 것을 나타냅니다. Rapamycin은 mTOR을 조절함으로써 표현형을 부분적으로 구제했습니다. 동형 접합체는 자궁에서 죽습니다.[3]

참고문헌

인용

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외부 링크